Traitement de la mucoviscidose : le défi Vertex

La mucoviscidose : grands progrès contre un fléau immémorial

La mucoviscidose est le plus répandue des maladies génétiques dans la population occidentale, touchant environ un enfant sur 3 500 naissances ;  la fréquence des hétérozygotes, porteurs sains de la maladie mais susceptibles de la transmettre  est d’environ 1⁄252, soit 4 % de la population générale occidentale. C’est une vielle maladie- au Moyen Age, elle était appelée maladie du baiser salé, et les enfants atteints, qui mouraient rapidement, étaient parfois considérés comme ensorcelés.

C’est en 1988 que l’origine de la maladie a été comprise, avec  l’identification du gène responsable par les équipes de Lap-Chi Tsui et Jack Riordan (Hospital for Sick Children de Toronto), Francis  Collins (Michigan Medical School). Il s’agit d’une protéine responsable du transport des ions chlorures (CFTR), qui subit une ou plusieurs mutations et devient incapable de fonctionner. La mutation la plus répandue est dite  DelF508 et représente  66% des cas.  Les glandes exocrines ne fonctionnent plus et provoquent l’apparition d’un mucus épais, très difficile à évacuer et favorisant toutes sortes d’infection. L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines se remarque surtout au niveau du poumon, du pancréas et du foie. Il n'y a pas encore de traitement curatif mais les progrès de la prise en charge (kiné respiratoire, régime, antibiothérapie, oxygénothérapie…) ont permis d'améliorer la qualité et l'espérance de vie des patients ; ainsi en France, l'espérance de vie à la naissance est passée de sept ans en 1965 à 47 ans en 2005 et dépasse 50 ans depuis 2014.

Un immense et quasi-inespéré progrès thérapeutique

En 2010, la firme américaine Vertex, après des années de recherche très complexes (il leur a fallu tout inventer en ce domaine, en particulier des tests cellulaires pour évaluer les médicaments, tests dont maintenant bénéficient tous les chercheurs du domaine, a trouvé un premier médicament, l’Ivacaftor. Il semblait incroyable qu’une petite molécule chimique puisse traiter une maladie génétique aussi complexe, mais les bénéfices thérapeutiques se sont avérés bien réel pour une petite portion des patients porteurs d’une mutation particulière et même, de façon plus surprenante au-delà. Ils ont suscité l’enthousiasme des associations de malades puissantes et bien organisées, fortement impliqués dans la recherche.  En 2015, Vertex a considérablement  amélioré son médicament  en inventant l’Orkambi, une association de deux molécules (bithérapie) :  l'Ivacaftor qui  augmente l'activité de la protéine CFTR à la surface de la cellule épithéliale, tandis que le Lumacaftor agit en augmentant la quantité de protéine CFTR à la surface de la cellule. Cette bithérapie permet d’augmenter l’efficacité et surtout le nombre de patients répondeurs pouvant profiter du traitement.

Quel prix pour l’Orkambi ? le bras de fer

Tout irait bien avec une avancée thérapeutique majeure, si  Vertex n’avait annoncé l’arrêt des essais cliniques en France d’une triple combinaison encore plus prometteuse. La raison : la France a pour l’instant refusé le prix demandé par Vertex pour la mise sur le marché de l’Orkambi. Cette décision a provoqué la colère des associations de patients. «Vaincre la Mucoviscidose », « l'Association Grégory Lemarchand » et la « Filière Muco FTR » qui coordonne l'action des acteurs engagés dans la lutte contre la Mucoviscidose ont expliqué que  « pour les patients souffrant de mucoviscidose [ils sont 7.000 en France], être exclus de ces recherches est une réelle perte de chance. » car ils ne pourront pas « bénéficier d'un accès précoce au traitement en cas de succès. Ils dénoncent à juste titre une situation qui apparait bel et bien  comme une forme de chantage.

A ceci Vertex répond qu'il « comprend la colère des patients et des professionnels de santé », mais que « le laboratoire ne veut pas mener, en France, des essais sur un produit qu'il ne pourra peut-être jamais y commercialiser ». A l'appui de cette affirmation, les négociations de prix menées depuis un an et demi sur la précédente génération, celle de la bithérapie Orkambi. Vertex a fait six propositions de prix au CEPS (Comité économique des Produits de Santé), dont la dernière à quelque 13.000 euros par mois et par personne. Si la France, la Belgique et les Pays-bas ont refusé l’Orkambi à ce prix, l’ Allemagne, l’ Italie et l’Irlande ont accepté- les USA également, mais les assurances exercent une forte pression à la baisse.

Ceci est assez inquiétant : quelques remarques un peu désabusées.

- L’arrêt punitif des essais cliniques ; Vertex n’aurait jamais pu progresser ses composés sans la forte implication des associations de patients, sans diverses aides. Cette prise en otage des patients lors des études cliniques est inacceptable et scandaleuse, et en plus pas très intelligente dans le propre intérêt de Vertex. Si cette méthode punitive lors du bras de fer est, répétons-le, inacceptable, la position de Vertex sur le remboursement de l’Orkambi n’est pas dépourvu de fondements.

- Les bras de fer lors des négociations de prix : alors que la Haute Autorité de Santé, lors de son évaluation, a considéré que ce médicament était radicalement nouveau et ne pouvait être comparé à aucun autre,  le Comité Economique des Produits de Santé propose comme prix de référence celui du Pulmozyme de Roche, un médicament autorisé depuis vingt ans, qui soulage en fluidifiant le mucus mais n’améliore pas l’état des patients comme le fait Orkambi. C’est quand même un peu se moquer du monde !

Vertex demande un prix correspondant à 13000 euros par mois et par patient ((soit 160000 euros par ans à vie…10 ans, 1.6 millions d’euros, par malades 7,000 malades) qui est insupportable pour notre système de santé. Conséquences de ce bras de fer : des patients peuvent tout de même avoir accès au traitement, distribué grâce à des autorisations temporaires d’utilisation, mais de façon arbitraire et intermittente- une vraie angoisse proche de la torture.

On pourrait peut-être, de part et d’autres négocier à partir de positions plus réalistes et gagner du temps. Et l’on se dit que peut-être ces bras de fer qui tendent à devenir de plus en plus fréquents entre firmes inventrices et autorités de santé pourraient être abrégés et seraient plus favorables pour nos systèmes de santé si les négociations avaient lieu à l’échelle européenne. Puisque marché unique il y a, qu’il serve à quelque chose ! La Commission ferait mieux de s’intéresser à ce problème plutôt qu’à la privatisation des concessions hydrauliques (cf blog précédent)

- Le coût du progrès : à combien sommes-nous prêts à payer dix, vingt, trente ans d’une vie plus normale pour un malade de la mucoviscidose ? Cette question sera difficile à éviter,  pour toutes les maladies génétiques. Dans le cas de l’Orkambi et de la mucoviscidose, il se pose de façon aigue. Un mécanisme de régulation des prix maintenant classique et assez vertueux et intelligent, les accords prix volumes permettent de faire baisser le prix du médicament lorsqu’il est plus vendu. Il est inopérant ici en raison du faible nombre de patients (7000). Si Vertex demande un tel prix, c’est aussi parce qu’il s’agit de rentabiliser une recherche complexe et pionnière, qu’eux seuls ont entrepris et réussi en premier. Mais maintenant que la voie est tracée, d’autres compétiteurs peuvent apparaitre- qui profitent (à grands risques et difficultés quand même) de la voie ouverte par Vertex et pourront proposer des molécules et des traitements à prix plus bas- une alliance Abvie Galapagos est sur les rangs.

Il est légitime que Vertex puisse rentabiliser une rechercher pionnière qui a abouti à un progrès réel- sans quoi le progrès thérapeutique risque de ralentir considérablement. Mais il n’est surement pas légitime qu’un prix aussi élevé soit maintenu durant toute la vie du médicament. On pourrait réfléchir à un prix baissant au cours du temps (au fond, l’équivalent d’un accord prix volume étalé dans le temps). On pourrait aussi lisser encore cet effet, particulièrement dans des cas comme celui-ci) en étendant la durée de vie des brevets pharmaceutiques

Une dernière remarque. Pour les chercheurs qui s’y consacrent, ce n’est pas l’appât du gain qui les attire vers la recherche pharmaceutique – ils choisiraient une autre profession-, mais l’espoir de trouver des remèdes aux maux humains, d’améliorer et d’étendre la vie des malades. Lorsqu’ils y parviennent, et cela n’a rien d’évident, au lieu d’être remerciés ou glorifiés, les voilà maintenant le plus souvent accusés de vouloir ruiner le budget social des pays ? C’est un peu démotivant.