Essais thérapeutiques : l' accident de Rennes. Bilan

Le 17 janvier, pour la première fois en Europe, un homme, Guillaume Molinet, trouvait la mort lors d'un essai clinique et cinq autres étaient hospitalisés avec des troubles neurologiques lors d’un essai clinique mené par la société Biotrial pour le laboratoire Bial. Le moins qu’on puisse faire est d’abord de rendre hommage à tous ceux sans qui aucun nouveau médicament ne verrait le jour, les volontaires sains qui acceptent, pour une indemnisation faible, de se prêter aux études de phase I (volontaire sain). Cela oblige également à essayer de comprendre ce qui s’est passé, et ce qui peut être fait à l’avenir pour l’éviter.

De l’étude menée par l’Agence du médicament (ANSM), il apparait qu’il n’y a eu aucun manquement aux règles en vigueur, et que la toxicité révélée est d’un type nouveau, complètement inattendu. Même si ce type d’accident est devenu extrêmement rare, il faut mieux prendre en compte l’inattendu et le fait qu’un médicament n’est jamais anodin ; des préconisations de bon sens concernant la dose maximale à administrer, l’escalade des doses , la sélection des volontaire et la transparence des essais de phases I, plus restrictives que celles en vigueur, devront être menées.

La molécule et les études précliniques

La molécule BIA 10‐2474 des Laboratoires Bial (Portela & Ca, Portugal) appartient à la famille des inhibiteurs de la FAAH, enzyme dégradant l’anandamide, qui est une forme de cannabis naturel secrété par l’organisme. La recherche dans le domaine des inhibiteurs de la FAAH a été portée par des espoirs importants et des perspectives d’indications thérapeutiques très diverses : douleur, vomissements, anxiété, troubles de l’humeur, maladie de Parkinson, chorée de Huntington, diverses indications cardiovasculaires… Plus d’une dizaine d’inhibiteurs de ce type sont, ou ont déjà été, étudiés en clinique par Sanofi‐Aventis, Astellas, Bristol‐Myers Squibb, Janssen & Janssen, Vernalis, Pfizer, etc. aucun n’ayant, à ce jour, été commercialisé, en raison d’une efficacité jugée décevante ; mais aucun problème de toxicité n’a été rapporté.

La structure chimique de cette molécule n’évoque a priori rien de particulier. Son originalité est relative ; elle peut être considérée comme une « variation » autour de molécules antérieurement développées comme inhibiteurs de la FAAH. Par rapport aux molécules antérieures, le BIA 10‐2474 a une activité relativement faible (240 fois moins que la molécule concurrente de Pfizer) et est moins spécifique. Néanmoins, elle semble avoir un mécanisme d’action assez original, avec une pente dose-effet très pentue (tout ou rien) et surtout une inhibition très prolongée, mais non irréversible, encore complète au bout de 8 heures chez l’homme et persistant au-delà de vingt-quatre heures, alors que la molécule a disparu du plasma). Elle pouvait donc présenter un certain intérêt, d’autant qu’elle s’est révélé plus active chez l’homme que chez l’animal ; chez le singe, l’effet maximal est atteint pour 0.5mg/kg et le système cannabinoïde est saturé au-delà de 1mg/kg. Les doses extrapolées chez l’homme se situaient entre 10 et 40 mg ; or l‘effet maximal était atteint dès 5 mg.

Commentaire : Cependant, la structure de la molécule comportait une imidazole urée, structure instable et considérée comme problématique dans de nombreux services de chimie thérapeutique, et que de nombreux laboratoires n'auraient pas développés Son développement nécessitait une étude préclinique impeccable (voir ci-après) et certainement de très grands précautions dans l’étude clinique.

Biotrial prévoyait de développer la molécule en analgésie et le dossier préclinique montrait bien une très forte activité analgésique en association avec des dérivés cannabinoïdes, comme attendu. Les études toxicologiques précliniques ont concerné, quatre espèces différentes (rat, souris, chien et singe), ce qui est très peu fréquent (surtout pour une molécule non particulièrement innovante) et ont été menées dans deux centres de bonne réputation ; ce n’est pas qu’une toxicité particulière était attendue, mais le laboratoire Biotrial ayant pris du retard dans les essais cliniques a avancé certaines phases de toxicologie préclinique. Chez le rat et la souris, des atteintes cérébrales, notamment au niveau des hippocampes avec une gliose et une infiltration par des cellules inflammatoires ont été notées chez trois animaux traités avec de très fortes doses (500 mg/Kg/24h sur 4 semaines et un rat de l’étude 150mg/Kg/24h sur 4 semaines.  Ces atteintes semblent assez fréquemment observées chez les rongeurs lors d’études de ce type et n’étaient a priori pas de nature à générer un signal. Chez le singe, lors des études sur 4 semaines menées avec des doses de respectivement, 10, 50 et 100 mg/Kg/24h des atteintes de la medulla oblongata (bulbe rachidien) à type d’« axonal dystrophy » ont été notées chez quelques animaux du groupe 100 mg/Kg/24h et non chez ceux recevant des doses inférieures. Il est difficile de se prononcer sur la nature histologique précise de cette atteinte. Un primate est mort et d’autres ont dû être sacrifiés pour raisons éthiques, mais à très fortes doses correspondant à 100 fois la dose maximal administrée chez l’homme en doses répétées.  La conclusion du Comité Spécial est claire : « Le dossier des études animales du BIA 10‐2474 semble globalement de bonne qualité et aucun élément dans les données que le CSST a étudié ne constituait un signal de nature à contre‐indiquer un passage chez l’homme. Ceci est notamment vrai pour la toxicité d’expression neurologique avec des atteintes du système nerveux central et du système nerveux autonome ayant affecté un petit nombre d’animaux traités aux plus fortes doses. Ce caractère a priori non alarmant des atteintes neurologiques observées a été confirmé par l’examen des coupes des tissus concernés par les experts du CSST ».

Un accident imprévisible

Le premier volontaire a été hospitalisé dans la soirée du 10 janvier 2016, jour de la cinquième, administration du produit à l’essai. Deux autres volontaires ont été hospitalisés le 11 janvier (jour de la sixième administration), deux autres le 12 janvier (lendemain de la dernière administration) et le dernier volontaire le 13 janvier, soitdeux jours après la dernière administration. Les principaux symptômes cliniques relevés ont été :‐ des céphalées, présentes chez les cinq volontaires, très sévères chez l’un mais ne survenant cependant pas en « coup de tonnerre », ‐ des signes cérébelleux chez trois volontaires,‐ des troubles de la conscience (chez trois volontaires) allant d’un ralentissement psychomoteur au coma (chez le volontaire décédé),‐ des troubles mnésiques chez deux volontaires. D’autres symptômes n’ont été notés qu’une seule fois : diplopie, paresthésies des cuisses, hémiparésie avec « tremblements » de l’hémicorps sans syndrome pyramidal, douleur etb raideur du rachis. Pour trois volontaires, l’évolution du tableau clinique initial s’est faite vers l’aggravation : le premier sujet hospitalisé est passé en état de mort encéphalique trois jours après le début des troubles. Pour les deux autres, le tableau s’est aggravé pendant trois à quatre jours avant une phase de stabilisation (de deux à trois jours), puis d’amélioration. Ces deux volontaires gardaient cependant des troubles (essentiellement cérébelleux et mnésiques) à leur sortie du CHU de Rennes.

Pour les deux volontaires dont les troubles étaient mineurs ou, de ce fait, d’interprétation délicate, aucune aggravation n’a été notée ce qui a justifié leur sortie du

CHU sans séquelle apparente.

L’accident survenu lors de l’essai du BIA 10‐2474 au centre Biotrial de Rennes revêt un caractère indiscutablement stupéfiant et inédit de par : ‐ sa gravité (plusieurs volontaires de la même cohorte ayant du être hospitalisés, l’un d’entre eux étant décédé dans les jours suivant son admission) ; ‐ le fait, qu’apparemment, les études de toxicologie, pourtant menées sur quatre espèces animales jusqu’à des doses très élevées, ne montraient pas de lésions ou de tableau de nature à prédire une toxicité neurologique particulière,‐ le caractère très inhabituel de la présentation clinique et radiologique de l’atteinte cérébrale observée chez plusieurs volontaires de la cohorte MAD n°5,ne s’apparentant à rien de connu à ce jour,‐ le fait qu’aucun signe patent, neurologique ou radiologique, de ce type n’ait été retrouvé chez les autres volontaires (certains ayant absorbé jusqu’à 100 mg en dose unique ou 200 mg en dose cumulée sur 10 jours),‐ enfin, le fait que cet accident soit survenu avec une molécule apparentée à d’autres composés (une dizaine) dont plusieurs ont vu leur développement abandonné du fait d’une efficacité insuffisante sans qu’aucune toxicité neurologique ou autre n’ait été observée.

Aurait-il pu être évité ? Les recommandations du CCST (Comité Scientifique Spécialisé Temporaire)

Les études précliniques et cliniques ont été faites selon les règles en vigueur. Le rapport du CCST insiste sur le fait que « en particulier, et contrairement à ce qui a pu être dit de manière erronée par plusieurs vecteurs d’information, il n’y a pas eu de chevauchement temporel entre les différentes cohortes, notamment en dose répétées ascendantes ». Bien que toutes les règles en vigueur aient été suivies, le CCST pointe deux particularités qui auraient dû conduire à une modification de l’essai clinique dans le sens d’une prudence accrue, surtout étant donné le profil particulier de la molécule en terme de durée d’action et de courbe « tout ou rien »., et qui l’amène à proposer quatre nouvelles recommandations pour les essais cliniques.

1)      D’après les étude précliniques,  la dose maximale prévue pour être testée chez les volontaires a été fixée à 100 mg, que ce soit en administration unique ou répétée. Nous avons vu que ce choix apparaît a priori logique et la règle, qui veut que l’on ne dépasse pas en première administration à l’homme une dose correspondant à la NOAEL  No adverse effect), a été ici respectée. Or, le produit s’est révélé chez l’homme plus efficace qu’attendu et l’inhibition de la FAAH (mécanisme allégué de l’activité pharmacologique du BIA 10‐2474) est obtenue, chez l’homme, pour 1,25 mg et est quasi‐complète à 5 mg. Dans ces conditions, choisir 100 mg revenait à tester une dose 20 à 50 fois supérieure à celle supposée efficace, ce qui semble résolument excessif. Ce point majeur en terme de sécurité ne pouvait pas être anticipé lors de l’approbation et de l’initiation de l’essai (seules les données animales étant connues).

2)      En revanche, il eut été logique et attendu que le plan d’escalade de doses, qui était tout à fait classique , soit revu à la lumière des données pharmacocinétiques recueillies chez les volontaires. Dans cette optique, une progression géométrique (surtout de raison 2 ou plus) maintenue jusqu’au terme de l’escalade ne paraît pas raisonnable. Le CSST recommande donc que les progressions de type géométrique soient, dans la mesure du possible, évitées ou, du moins, que leur raison soit réduite en fin de progression.

3)       le CCST a préconisé une troisième mesure, qui n’aurait pas permis d’éviter le décès et les accidents observés lors de cette étude clinique, mais qui parait de bon sens : «  pour les médicaments à tropisme « système nerveux central », le bilan pratiqué pour la sélection, l’inclusion et le suivi clinique des volontaires dans une étude de Phase 1 devrait impérativement comprendre une évaluation neuropsychologique avec entretien clinique et tests cognitifs ».

4)      Enfin, le CSST souhaiterait que nonobstant les nécessaires considérations pour la propriété industrielle, un débat, au niveau européen et international, s’ouvre au sujet de l’accès aux données des essais de première administration à l’homme et de Phase 1, en cours ou ayant été antérieurement menés. Ceci constituerait indiscutablement un progrès en matière de protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales. Par exemple, la comparaison avec les protocoles d’étude de produits antérieurement développés ou l’accès facilité aux données de toxicologie et de tolérance clinique permettrait une analyse comparative très utile, notamment lors de l’analyse d’un protocole en vue d’un avis sur son autorisation.

Le minimum du respect dû aux victimes de cet accident thérapeutique serait en effet que soient adoptées très rapidement les préconisations du CCST : i.e. ne pas tester chez l’homme, en première administration,  des doses significativement plus élevées que celles qui, d‘après les études précliniques ou les premiers résultats cliniques, suffiraient à l’action thérapeutique (et si on n’est obligé d’aller plus haut que prévu, c’est qu’il y a un problème inattendu et cela devrait aussi provoquer un arrêt de l’essai), escalade plus prudente vers les doses plus élevées, sélection supplémentaire des volontaires pour certaines études, accès aux données de phase I pour les agences. Nous nous sommes trouvé en présence d’une toxicité de nature inconnue ; j’ y ajouterai donc la nécessité de comprendre la toxicité particulière observée lors de cet essai et de mener les études nécessaires à cette compréhension. En ce qui concerne plus précisément le système endocannabinoïde,   il parait nécessaire d’explorer les conséquences pharmacologiques de deux enzymes chez le rongeur au lieu d’un seul chez l’homme sur l’applicabilité des modèles rongeurs- même s’il est peu probable, compte-tenu des données obtenues avec les produits de la compétition, que ce soit l’une des causes de la toxicité du BIH.

Le traitement médiatique

Le traitement médiatique général de cet affaire a été empreint d’une retenue, d’un respect des victimes et d’une circonspection louables, à l’exception d’un journal, Le Figaro qui n’a cessé de multiplier approximations et contre- vérités. Exemples :

« Traitement ou prévention de pas moins de 41 maladies! Dans la demande provisoire américaine déposée le 24 juillet 2012, juste un an avant la demande de brevet international, le laboratoire Bial envisageait l'utilisation du composé dans le traitement ou la prévention de pas moins de 41 maladies! »

Ben oui, dans un brevet, on revendique tout ce qu’on peut raisonnablement revendiquer, c’est la règle même du jeu. Mais dans l’étude clinique, une indication était visée, celle de l’antalgie.

« La dangerosité de la molécule qui a conduit au décès d'un volontaire sain lors de l'essai clinique à Rennes en janvier dernier, et à des séquelles chez d'autres, a-t-elle été maquillée pour en minimiser les risques -Bial/Biotrial: une molécule à la dangerosité prédictible ? »

Réponse : non. Et quand le Figaro note que les toxicités et mêmes morts observées à très fortes doses dans les études précliniques chez l’animal, sans rapport avec celles administrées à l’homme, auraient été dissimulées, il ignore- ou fait semblant- le principe même de ces études de sécurité : les doses sont augmentées chez l’animal jusqu’à ce qu’apparaisse une toxicité. Tous les médicaments sur le marché ont montré une toxicité dans les études précliniques.

 « Après cet accident, l'ANSM comme le laboratoire portugais Bial se retranchaient derrière le secret industriel et médical pour ne pas communiquer à une communauté internationale ébahie, les documents relatifs à l'essai ».

Faux : l’ANSM, agence du médicament a été d’une rapidité et d’une transparence exemplaires.

Etc. etc.

Le Figaro a même parlé d’opération de déstabilisation du président de l’agence du médicament… Ignorance, exploitation scandaleuse, intérêts opaques ? En tous cas, Le Figaro a été une exception assez malvenue dans l’ensemble d’une  presse écrite, radio, télé impeccable.