Perturbateurs endocriniens : interdiction et polémique

Un environnement inquiétant

Les perturbateurs endocriniens sont des produits chimiques qui peuvent interférer avec les hormones comme l’œstrogène, la testostérone ou les hormones thyroïdiennes. On les trouve dans les produits de consommation courante comme les aliments, les cosmétiques, les pesticides et les plastiques. Parmi eux, le plus célèbre, le bisphénol-A (BPA) est contenu dans les plastiques rigides, certains tickets de caisse ou le vernis intérieur des boîtes de conserve ; les phtalates, utilisés dans les parfums et le vinyl ; ainsi que certains pesticides et retardateurs de flamme. Ce sont des produits extrêmement répandus dans l’environnement.En 1996, le biologiste américain Von Saal montrait que, exposés in utero à des concentrations très faibles de BPA (20.000 fois inférieures à la plus forte concentration alors étudiée), les souris de laboratoire mâles présentent, une fois adultes, un appareil reproducteur affecté de malformations et dysfonctionnements. Depuis cette date, plusieurs milliers d’articles sont parus, suggérant, essentiellement à partir d’études cellulaires, un lien entre l’exposition au BPA et une « étourdissante variété de pathologies émergentes » : troubles du métabolisme (diabète de type II, obésité), et de la fertilité, malformations génitales, problèmes thyroïdiens, cancers hormono-dépendants (sein, prostate, testicules,), etc, troubles du comportement.  Des maladies en augmentations quasi-exponentielle- ainsi pour l’autisme : 1/5000 en 1975, 1/500 en 1995, 1/150 en 2005, 1/68 en 2014 !), sans que l’on en connaisse réellement la cause. Une telle augmentation a pour explication la plus probable (la seule ?) une origine environnementale. Là encore, les perturbateurs endocriniens sont des coupables très plausibles, parce que les hormones thyroïdiennes sont impliquées dans le développement de structures cérébrales complexes. Particulièrement troublante est également une érosion du QI des nouveaux nés et l’accroissement d’autres troubles comportementaux tels que l’hyperactivité : «  l’intelligence des prochaines générations est en péril ». Philippe Granjean, Le Monde, 3 dec.14). Pour compliquer les recherches,  il semble que les cellules humaines soit plus sensibles : ainsi, l’exposition au BPA de testicules réduit sensiblement la production de testostérone, et cet effet est environ 30 à 100 fois plus sensible sur le testicule humain que sur celui des rongeurs de laboratoire, rats et souris. Dans certains systèmes, l’effet toxique apparait non seulement à des doses très faibles, mais s’atténue à des doses plus élevées, ce qui n’est quand même pas très classique, empêche la fixation d’un seuil de sécurité, rend les études plus complexes, et pose de sérieuses questions d’interprétation, sur l’extrapolation à l’organisme entier, et sur l’effet final obtenu. (voir ci-après)

Bref,  d’un côté des endocrinologues, des biologistes, des pharmacologues convaincus et mettant en évidence une floppée (trop ?) d’effets des perturbateurs endocriniens dans leurs systèmes ; à l’autre bout, des épidémiologistes, des spécialistes de la néonatalité qui constatent une explosion de troubles certainement dus à des facteurs environnementaux, et qui correspondent assez bien aux effets mis en évidences par les biologistes. Et, entre les deux ? Des toxicologues renommés, dont la toxicologie est le métier, qui ne sont pas tous convaincus loin de là.

Procès en sorcellerie (bis)

La bataille a débuté cet été avec la publication, dans plusieurs revues savantes, d'une tribune dans laquelle dix-huit toxicologues (professeurs ou membres d'organismes publics de recherche) critiquent les mesures en discussion à Bruxelles. Très contraignantes pour de nombreux industriels, celles-ci seraient, selon les auteurs, des « précautions scientifiquement infondées ». Le projet en discussion, qui s’inspire largement des mesures déjà prises en France « est sans base scientifique,…défie le sens commun, la science bien établie et les principes de l’évaluation des risques ». Ils rappellent que le système endocrinien (les hormones) est perturbé en permanence, par des facteurs internes ou externes, et que c’est justement  son rôle biologique d’être perturbé de façon à maintenir l’homéostasie ( l’ensemble des conditions) de l’organisme en présence de facteurs changeants ; que la perturbation endocrine est un phénomène normal, et ne saurait constituer un effet toxicologique en soi ; qu’il faut donc distinguer entre des perturbations qui restent dans le domaine normal de fonctionnement, et des perturbations extraordinaires conduisant à des effets néfastes sur l’organisme entier ; qu’un produit ne peut être considéré comme toxique que s’il montre des effets néfastes dans un organisme animal ou humain entier, et non seulement dans des systèmes isolés dont la signification et la pertinence homéostatique n’est pas démontrée ; enfin, que ces études chez l’animal entier doivent permettre, selon le processus toxicologique normal, d’aboutir à  la détermination d’une relation effet-dose et d’un seuil.  Par ailleurs, ils critiquent aussi la formulation d’un document de travail affirmant que la pertinence des données (obtenues dans des systèmes animaux) chez l’humain  doit être supposée, en l’absence de démonstration qu’elles ne sont pas pertinentes. Ils soulignent la quasi-impossibilité logique d’obtenir une telle démonstration de non pertinence ; (sur ce coup-là, ça me semble assez facile d’admettre que la formulation du document n’est en effet pas très heureuse, mais que sur le fond, les données animales, compte-tenu, dans certaines expériences, de la plus grande sensibilité des tissus  humains, doivent être considérées comme inquiétantes…)

La parution de cette tribune a soulevé d’intenses protestations, mais ce qui est assez déplaisant, c’est le tour qu’elles ont pris sur le thème maintenant trop habituel des experts vendus à l’industrie. La guerre est déclarée ont même dit certains, « La science est devenue l'enjeu d'une guerre dont la plupart des batailles se jouent derrière la scène »,  la guerre des lobbies industriels contre des mesures qui menacent leurs intérêts.

Donc Daniel. Dietrich, rédacteur en chef, Chemico-Biological Interactions ; Bas Blaauboer, rédacteur pour l’Europe, Toxicology in vitro ; Jan Hengstler, rédacteur en chef, Archives of Toxicology ; Kai Savolainen, rédacteur pour l’Europe et le reste du monde, Human and Experimental Toxicology ; Nigel Gooderham, rédacteur en chef, Toxicology Research ; James P. Kehrer, rédacteur en chef, Toxicology Letters ; Alan L. Harvey, rédacteur en chef de Toxicon ; Gio Batta Gori, rédacteur en chef, Regulatory Toxicology and Pharmacology ;  et al., tous ces gens qui se font dénoncer, diffamer, insulter  sur des milliers de sites internet, et qui constituent une part importante du gratin mondial de la toxicologie, qui, à un moment ou à un autre, ont évidemment eu de nombreux contrats avec de nombreux industriels, seraient soit des imbéciles manipulés, soit des comploteurs malhonnêtes vendus à l’industrie ? Encore une fois, ces procès en sorcellerie sont inadmissibles, fascistes et, en matière de recherche, il faut réclamer liberté, liberté totale d’exposition, de discussion, d’appréciation et rappeler qu’aucun débat n’est possible si la bonne foi de l’interlocuteur est mise en doute

D’ailleurs, amis des complots, méfiez-vous de tout le monde ! ; s’il existe (peut-être) des industriels margoulins désireux d’influencer l’opinion pour protéger leur marché, il existe aussi (peut-être) d’autres industriels tout aussi margoulins prêts à agir dans l’autre sens et à proposer des substituts…pas encore évalués… qui seraient plus toxiques….

En attendant la vérité, agir quand même

Une vérité positive, scientifique s’établira un jour, intégrant toxicologie, pharmacologie, endocrinologie. C’est le devoir des scientifiques d’y travailler, des décideurs de leur en donner les moyens ; et la France, avec le plan national perturbateurs endocriniens a plutôt bien réagi. Les toxicologues qui se sont exprimés ont sans doute raison d’éprouver quelques doutes ; pour autant, devant l’ensemble des données, devant aussi la gravité de l’enjeu, il me semble qu’on ne peut pas attendre davantage.

Aux décideurs de décider, dans le doute relatif - sinon il n’y aurait pas besoin d’eux. Il me semble que la position française, assez rigoureuse, doit être défendue ; et notamment l’interdiction totale du BPA dans les contenants alimentaires  (biberons !!, et aussi conserves, canettes, vaisselle et bouteilles de plastique, ustensiles de cuisine). L’action résolue a déjà permis des résultats notables : l’exposition au BPA des femmes enceintes a été divisée par trois entre le milieu des années 2000 et 2011. Récompense de la vertu; si la France est suivie, et il faut espérer que ce soit le cas, d’autres pays européens étant sur la même ligne, ses industriels, qui ont fait un effort particulier et se sont imposés des contraintes inexistantes ailleurs auront un coup d’avance.

Mais pas besoin pour cela d’insulter les scientifiques de position adverse. NB : Ce billet doit beaucoup, comme bien d’autres, à la chronique Planète de Stéphane Foucart dans Le Monde (notamment By By BPA, 5 jan 2015) C’est incontestablement l’une des plus intéressante du domaine, même et surtout lorsque je suis en désaccord, au moins partiel ; il est très regrettable que sa périodicité diminue.

 

 

Perturbateurs endocriniens, infertilité : Interdire le Bisphénol A

Perturbateurs endocriniens, infertilité : Interdire le Bisphénol A

Un bon scénario médiatique pour les marchands de peur

                          

Il y a à peu près deux mois, fin 2012, s’ébauchait un scénario spectaculaire et horrifique. Une étude française de l’Institut de veille Sanitaire menée à partir du sperme donné dans les centres d’aide à la procréation montraient une  chute spectaculaire de la qualité du sperme des donneurs français, et notamment une baisse de la concentration en spermatozoïdes de près d’un tiers entre 1989 et 2005.

L’article du Monde du 6 décembre 2012 mentionnait toutefois que le sujet était controversé et que les études discordantes se succédaient depuis les années 1990. Cependant, il pointait un coupable désigné comme « probable », les perturbateurs endocriniens, composés chimiques artificiels assez répandus (bisphénol A, phthalates, pesticides, polychlorobiphenyl, dioxines…). Ces composés sont capables de mimer l’action des hormones sexuelles, et des données expérimentales animales, biologiques et toxicologiques suggèreraient qu’ils pourraient être responsables de cette baisse de la qualité du sperme chez l’homme, ainsi que plus généralement de l’augmentation des infertilités et des cancers hormono-dépendants, voire du diabète. L’inquiétude est d’autant plus grande que ces composés seraient susceptibles d’agir de façon étrange, contraire au principe paracelsien qui régit jusqu’à présent la pharmacologie et la toxicologie : « Tout est poison, rien n’est poison, c’est la dose qui fait le poison ». les perturbateurs endocriniens présenteraient une courbe en U, avec une action plus importante à faible dose qu’à dose plus importante, ce qui est en effet tout à fait inquiétant, car d’une part, on pourrait alors facilement passer à côté de leurs effets toxiques ou pharmacologiques – et, d’autre part, cela remettrait en cause la notion de seuil toxique. Les différentes agences nationales et l’agence européenne sont justement en train de discuter de la réglementation à adopter concernant ces perturbateurs endocriniens, et des débats peu sereins s’annoncent, avec, comme d’habitude, une violente mise en cause des experts, évidemment liés à (aux) industries, et évidemment suspectés de partialité, voir de malhonnêteté. Le crime est établi et les coupables désignés, avec une histoire bien propre à une exploitation médiatique profitable.

Sauf que le crime n’est pas établi et les coupables assez incertains

Etudes sur le sperme : des résultats contradictoires        

Le crime n’est pas si établi que cela, et Bernard Jegou le rappelle dans La Recherche de février 2013. Les résultats des études sur la qualité du sperme sont contradictoires. En France, la qualité du sperme aurait baissé à Paris et à Tours au cours des trente dernières années, mais serait restée stable à Rennes et à Toulouse. L’étude historique qui, la première, a mis en évidence une diminution de la qualité du sperme a été réalisée au Danemark en 1992, et montrait une diminution de 50% du nombre de spermatozoïdes entre 1938 et 1998. Depuis, chaque année à Copenhague, un certain nombre de conscrits sont examinés, et les résultats montrent… une légère augmentation de la qualité du sperme sur dix ans. L’inverse est observé à Turku, en Finlande. Malgré le nombre de prélèvements (26.000), la dernière étude française n’est pas exempte de certains biais méthodologiques. La difficulté provient de la variabilité des mesures et du très grand nombre de facteurs pouvant agir sur la qualité du sperme (stress, alcool, tabac, infections, examens médicaux…) Ainsi, une étude américaine récente a mis en évidence un effet important du temps passé devant la télévision sur un canapé, et d’autres études souligné une baisse importante chez les camionneurs (effet de la température moyenne des organes sexuels ?)

Donc des variations importantes selon les individus, le moment, la région…et beaucoup d’autres causes très variées.

Il ne sera pas facile de mettre en évidence une baisse générale de la qualité du sperme, à supposer qu’elle existe, ce qui n’est pas établi. (Si l’on veut s’en donner les moyens, le mieux serait probablement une étude régulière à l’échelle européenne, chaque année, dans des populations représentatives des villes et des campagnes, d’âge constant, sur le modèle de l’étude de Copenhague). Et si cela devait être, en trouver la cause sera encore moins évident !

L’effet des perturbateurs endocriniens

Le crime étant incertain, rechercher un coupable peut paraître prématuré, mais il faut bien avouer que les perturbateurs endocriniens ont une sale tête de coupables : hormones naturelles, artificielles, pesticides, insecticides, surfactants… Parmi eux, le DDT, bien connu depuis les années 60, depuis le livre et l’action de Rachel Carson (Silent Spring) qui en a dénoncé les effets toxiques sur la reproduction des oiseaux. Un perturbateur endocrinien aux effets dramatiques chez l’homme est le Diethylstilbestrol (Distilbène), massivement utilisé dans les 50 et 60 pour prévenir le risque d’avortement chez des femmes à risques, responsable de malformations du système génital chez les enfants (filles et garçons), et peut-être de cancers. Autre représentant de l’espèce, la dioxine a des effets toxiques à hautes doses (lésions dermiques, atteintes hépatiques,  pour des hautes doses atteintes des systèmes immunitaires et reproducteur pour des expositions chroniques), mais un risque cancérigène n’est pas avéré chez l’homme, seulement chez certains animaux (les victimes de Seveso n’ont souffert que d’atteintes transitoires)

Citons aussi, à proximité de stations d’épuration ou dans des eaux fortement polluées, parmi les effets les plus spectaculaires et les plus documentés le changement de sexe de certains poissons ou des alligators de Floride…

Oui, mais même s’il s’agit d’atteintes environnementales, ceci concerne les effets à haute dose (enfin, à dose classique) des perturbateurs endocriniens ; ils sont connus et maîtrisables pour peu que l’on veuille s’en donner la peine. Les effets, la signification même des fameuse courbes en U qui devraient remettre en cause toute la toxicologie et la notion de seuil… on les attend toujours, malgré les recherches menées.

D’autre part, à côté de la qualité du sperme, il semble qu’on observe des augmentations inexpliquées d’effets sur l’appareil reproducteur : malformations des testicules, de l’appareil urinaire, cancer des testicules, avancée de la puberté…

Interdiction totale du Bisphénol A !

Que conclure : ne pas céder à la panique (qui pourrait conduire à remplacer des produits connus par d’autres non évalués…), établir les faits par des études épidémiologiques (un point historiquement faible en Europe, sauf pays nordiques, et qui le reste), appliquer le principe de précaution en finançant des recherches, en diminuant les expositions à des produits non essentiels, surtout lors de périodes sensibles (grossesse, nouveaux-nés).

C’est ce qui est fait en France, avec notamment le PNRPE (Programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens), sous l’égide de l’ANSES, (l’Agence de Sécurité Sanitaire de l’environnement), avec aussi l’interdiction du Bisphenol A dans les biberons. Un résultat important vient d’ailleurs d’être révélé par une équipe française : le Bisphénol A aurait un effet sur la sécrétion de testostérone par les testicules embryonnaires humains in vitro, à des concentrations retrouvées dans le liquide amniotique- (N’Tumba Byn , et al, (http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0051579). Un résultat d’autant plus important qu’il n’est pas retrouvé chez les rongeurs, et peut donc être ignoré dans des études de toxicologies classiques, ce qui montre une fois de plus l’intérêt des études sur cellules humaines in vitro en complément de la toxicologie classique

S’il est confirmé, il faudra rapidement aller plus loin et interdire le Bisphénol A dans les emballages alimentaires !