Levothyrox : que s‘est-il passé ?

La nouvelle formule : progrès thérapeutique, problèmes réels, communication catastrophique

En mars, le laboratoire Merck retirait du marché français la formule « ancienne » du Levothirox , l’un des médicaments les plus prescrits, une hormone thyroïdienne destinée à corriger les dysfonctionnements de la thyroïde ou son absence. Cette formule était remplacée par une nouvelle formule plus stable : l’adjonction d’ acide ascorbique en particulier permet de réduire la tendance de la thyroxine à s’oxyder au cours du temps. Pour un médicament dont l’équilibre entre le  sous-dosage  ( entrainant asthénie, frilosité, bradycardie, prise de poids..) et surdosage (amaigrissement, sudation, tachycardie..) est extrêmement délicat , il s’agissait d’une amélioration a priori incontestable stabilisant et rendant plus précise la dose administrée.

Pourtant, depuis le changement de formule de cette hormone thyroïdienne, pas moins de 9 000 cas d’effets indésirables ont été signalés à mi-septembre, des effets indiscutables et qui paraissent bien liés à une augmentation ou une diminution de la quantité d‘hormones administrée, avec  des symptômes gênants, voire invalidants : fatigue, vertiges, troubles de la concentration, douleurs, palpitations… Rappelons tout de même que près de trois millions de Français, dont environ 85 % de femmes, sont traités par la Thyroxine, et que la transition s’est bien passée pour la très grande majorité des patients.

Reste que cela fait pourtant d’effets indésirables et indiscutables. Les études de bioéquivalence réalisées par Merck  de bioéquivalence avant la prescription sont extrêmement solides et documentées et, depuis leur publication intégrale sur le site de l’Ansm (300 pages !), personne ne les met en doute. Les nouveaux excipients sont extrêmement classiques et connus,  et ne peuvent  ^yre à l’origine du problème. Alors, que s‘est-il passé ?

Le Monde du 20 septembre a consacré un article copieux et fouillé à l’affaire. Une piste possible, pour certains cas, reste un effet nocebo, dû à l’angoisse des patients devant un changement de formule qui leur a été imposé sans information préalable,  une angoisse bien compréhensible tant le dosage de l’hormone est délicat – l’introduction de génériques avait précédemment suscité de nombreux problèmes en raison de différences même très faibles de biodisponibilité. A l’appui de cette hypothèse, les précédents belges, où un changement analogue de formule a été clairement annoncé,  précédé d’une campagne d’un an d’information et où le nombre d’effets indésirables rapportés a été minime ; au contraire, en Nouvelle Zélande, où, comme en France, la substitution a été brutale et non préparée, une flambée sans précédent de déclarations d’effets indésirables a été observée, amplifiée par une couverture médiatique erratique et la propagation de fausses rumeurs, entrainant une anxiété accrue.

Eh bien une fois de plus, le système de santé français – pas les laboratoires Merck !- ont choisi la pire solution en informant a minima les patients, les plaçant devant le fait accompli sans préparation, traitant- une fois de plus et de trop-, les patients et leurs associations en mineurs.  Et, habituelle griotte sur le gâteau, les premiers rapports d’effets indésirables ont été considéré avec condescendance, alors qu’il aurait fallu évidemment prévenir les patients de consulter leur médecin et de refaire les dosages habituels de suivi du traitement afin de comprendre ce qui se passait.

Revoir les pratiques médicales sur les problèmes thyroïdiens : surdiagnostic, surprescription, surablations..

Pour autant, personne ne peut plus contester la réalité et l’ampleur des effets nocifs observés. Le Monde propose une autre explication qui serait assez inquiétante. Les prescriptions de thyroxine ont augmentés de manière massive dans tous les pays, multipliées par 8 entre 1990 et 212 en France, et c’est parfois encore plus ailleurs. Selon le Pr Young,, endocrinologue à Bicêtre, l’explosion des traitements provient de la facilitation des dosages de TSH ( hormone thyroîdienne) souvent demandés par des généralistes pour des symptômes très peu spécifiques, comme perte de poids, de cheveux, fatigue..etc. Une valeur un peu anormale ( d’autant qu’on ne sait pas très bien définir la normalité en ce domaine comme en beaucoup d’autres) et en avant pour une prescription de Thyroxine, d’autant qu’elle est considérée comme un médicament plutôt anodin et peu cher. « Il y a eu une sorte de dérive progressive » conduisant à des surdiagnostics et  des surtraitements.

Alors contrairement aux véritables malades, qui ont un besoin vital de leur traitement, et d’un traitement précisément adapté et suivi périodiquement, un certain nombre de patients prendraient de la thyroxine comme un médicament de confort, quand ils se sentent fatigués. Peut-être utilisent-ils des boites anciennes, qu’ils ne renouvellent que très épisodiquement, où la quantité de thyroxine réelle est très diminuée ? Lorsqu’ils passent à la nouvelle formule, ils sont nettement surdosés et les problèmes apparaissent.

Si c’est le cas, et l’explosion des traitements pose sérieusement question, alors c’est  une pratique du diagnostic TSH et de son interprétation qu’il faut radicalement changer, et sans doute aussi, ne jamais commencer un traitement d’hormone thyroïdienne sans avoir vu un spécialiste.

C’est encore plus vrai dans le cas des cancers de la thyroïdes. Entre 1980 et 2012, le nombre des cancers de la thyroïide est passé de 1300 à 8200, le nombre des décès, lui, a diminué (de 500 à 400). Il existe un consensus pour considérer que l’essentiel de l’augmentation de ces cancers est lié à l’extension du dépistage et  « au surdiagnostic, c’est-à-dire au diagnostic de cancers qui qui, s’ils n’avaient pas été découverts , n’auraient provoqué ni symptômes , ni décès ».  (Martin Schlumberger, IGR).  En clair, poursuit Le Monde, des milliers de français subissent donc une ablation totale de la thyroïde, puis une prescription à vie de Thyroxine  pour rien ! Aux Usa, les pratiques médicales ont évolué : non traitement des nodules de moins de 10 mm, ne pas enlever toute la thyroïde pour les cancers à faible risque. Il serait urgent d’adapter ces mesures en France

Et, en passant, non il n’y a pas eu en France d’explosion de cancers de la thyroïde  suite à Tchernobyl !

Pas un problème pharmaceutique, mais médical. Actions judicaires mal fondées et vautours

Le « scandale » de la nouvelle formule de la levothyroxine ne met donc pas tant en cause l’industrie pharmaceutique, ni même les décisions purement scientifiques de l’Agence du Médicament, mais plutôt sa manière de traiter l’information et surtout l’ensemble des pratiques médicales ( surdiagnostic lié au progrès du dépistage, surtraitement par les médecins, et dans le cas des cancers, suropération par les chirurgiens). C’est cela qui devrait maintenant mobiliser les autorités de santé et une conférence de consensus associant experts et patients devraient être rapidement mise en p^lace afin d’instaurer de bonnes pratiques scientifiquement fondées.

Ce n’est pas le médicament et surtout pas sa nouvelle formule qui sont en cause – et celle-ci constitue bien un progrès. Et  pour ceux qui par habitude mettent en cause les laboratoires pharmaceutiques et les insultent, il faut rappeler ceci : Merck n’était nullement demandeur pour la mise au point d’une nouvelle formule, c’est l’ANSM ( l’agence du médicament) qui la leur a imposé et elle a représenté un coût important pour Merck. L’ANSM a eu raison d’exiger cette évolution, mais l’a géré de manière catastrophique en n’informant pas suffisamment les patients.

C’est dire que les plaintes déposées contre Merck sont assez incompréhensibles, sans objet et pourtant des perquisitions et une enquête préliminaire sont en cours. J’ai déjà eu l’occasion de la constater dans ce blog, l’incompétence, l’arbitraire, l’absurdité, parfois la mauvaise foi de la justice française en matière de santé pose problème, ainsi que son refus de prendre en compte aux avis des experts. Il y a là une politique pénale absurde, qui devient véritablement problématique pour le progrès thérapeutique, et qui, au vrai, constitue une exploitation assez immonde des douleurs des victimes et de leurs proches.  Derrière la plupart de ces plaintes figure , en tant qu’avocate Mme Bertella Geoffroy, qui, en tant que magistrate, a déjà envoyé dans une sinistre impasse  les pauvres victimes de l’amiante dans des procès au pénal et se porte très bien en conseillère régionale EELV. 

Il existe ainsi certains oiseaux noirs qu’on qualifie de charognards et qui n’ont pas excellent réputation. 

Sécurité du Médicament : comment sommes nous tombés si bas ?

Un problème international majeur

La contrefaçon de médicament est devenue un problème international majeur. C’est un marché très lucratif, jusqu’à présent sans grands risques dans lequel se sont engouffrés de véritables mafias. Un marché vingt fois plus lucratif que le trafic de drogue, avec des bénéfices estimés à 200 milliards de dollars et une répression peu efficace- à titre de comparaison, le chiffre d'affaire de l'industrie pharmaceutique est de 900 milliards de dollars, selon l’Institut International de Recherche Anti-Contrefaçon de Médicaments (IRACM). Evidemment, les pays en voie de développement sont les plus touchés : on estime qu’on estime qu’en Afrique, un médicament sur trois en circulation est issu de la contrebande. On hésite à qui décerner la palme de l’ignoble. En 2013, les  faux traitements contre le paludisme, auraient entraîné la mort de 122 350 enfants africains âgés de moins de 5 ans (IRACM). Ou ceci : « Au Niger, il y a quelques années, 2500 enfants avaient été vaccinés avec de l’eau du fleuve », se souvient Bernard Leroy (IRACM). Ou encore cela :  des produits contre la toux à base d’antigel de voiture (84 décès au Nigeria en 2009). Toutes les  classes de médicaments majeurs sont concernés, avec des conséquences terribles : produits imitant des vaccins, des antibiotiques, des analgésiques, des antidiabétiques, des contraceptifs, des médicaments contre le cancer - les maladies infectieuses, paludisme, VIH, tuberculose, sont la proie privilégiée.

C’est déjà assez scandaleux ; mais jusqu’à présent on pouvait penser que la France était assez épargnée, grâce à la vigilance des autorités et partenaires du système de santé, à la distribution en pharmacie et à sa sécurisation etc.

Et la France : une plaque tournante majeure et maintenant un site de production de  faux médicaments

La France est déjà devenue une plaque tournante du trafic international, avec une explosion des saisies : en 2014, les douanes françaises ont intercepté plus de 2,5 millions de contrefaçons, contre 35.000 en 2010 et 95.300 en 2012 ; Les médicaments sont désormais en tête des produits les plus copiés, représentant près de 29,5% du total des contrefaçons saisies.

 Ensuite viennent les ventes illégales sur Internet, où un médicament sur deux est faux. Parmi les médicaments les plus concernés : amaigrissants, anabolisants, Viagra. Faute d’oser les demander à leur médecin, les adeptes préfèrent acheter sur internet.

Mais ça ne s’arrête pas là : la France est devenue aussi un point d’entrée pour des médicaments contrefaits, dans les circuits de distribution européens. Ainsi, à Marseille, les acteurs présumés d’un réseau parallèle responsable de l’introduction en Europe entre 2006 et 2009 de médicaments falsifiés fabriqués en Chine, Arnaud Bellavoine, 47 ans, gérant de fait d’une société offshore sur l’île Maurice, et Catherine Koubi, dirigeante de la société niçoise de courtage Keren SA, ont comparu pour une série d’infractions. Ils doivent répondre de tromperie aggravée par le danger qu’ils auraient fait courir aux patients. Au cours des seuls quatre premiers mois de 2007, ils auraient acheminé depuis la Chine plus de quatre tonnes de deux médicaments dont le principe actif était absent ou grandement sous-dosé, voire remplacé par du sucre. Les prévenus auraient ainsi revendu à des distributeurs grossistes de la chaîne d’approvisionnement de l’Union européenne de grandes quantités de contrefaçons de Plavix (un produit développé par Sanofi-Aventis, indiqué dans la prévention des risques cardio-vasculaires) et Zyprexa (fabriqué par l’américain Eli Lilly et prescrit contre la schizophrénie et les troubles bipolaires).

Pire encore : la France est aussi devenue un site de production de faux médicaments. Les médicaments contrefaits viennent en effet en grande partie d’usines indiennes ou chinoise, dont certaines travaillent parfois en partie à la fabrication de médicaments officiels correspondant aux standards internationaux, et, en dehors des horaires normaux, à des productions clandestines.

Un nouveau pas a été franchi avec la production en France même de faux médicaments sous le nom de First Immune. Deux ressortissants britanniques ont été arrêtés pour avoir organisé un vaste trafic à destination de plusieurs pays européens. C'est dans un corps de ferme près de Digosville, dans la Manche,  que les enquêteurs de l'Office central de lutte contre les atteintes à l'environnement et à la santé publique (Oclaesp) ont découvert la base arrière d’un site internet spécialisé dans la vente de médicaments non autorisés. Les gendarmes ont aussi révélé l'existence d'autres laboratoires clandestins appartenant au même réseau dans les environs de Cherbourg. «Le nombre de laboratoires est impossible à dire à ce stade de l'enquête», a indiqué au Figaro une source judiciaire.

En dehors de ses implications gravissimes pour la santé, la contrefaction de médicaments représente un enjeu économique important. Un médicament sur dix vendus dans le monde serait une contrefaçon. Le manque à gagner pour l’industrie pharmaceutique en Europe est évalué à 10,2 milliards d’euros par an, selon un rapport de l’Office de l’Union européenne pour la propriété intellectuelle (EUIPO) publié en 2016.

La contrefaction de médicaments, nouveau défi criminel

C’est une criminalité pharmaceutique en plein essor qu’il faut prendre au sérieux et combattre. Une Convention Médicrime, unique outil international qui criminalise la contrefaçon mais aussi la fabrication et la distribution de produits médicaux mis sur le marché sans autorisation ou en violation des normes de sécurité a été créée en 2011 et démarre poussivement - à ce jour, elle ne compte  que 26 Etats signataires. Combien faudra-t-il de mort, singulièrement dans les pays les plus pauvres avant qu’elle soit effective, même si cela heurte les intérêts de certains pays contrefacteurs. Certains pays (Algérie, Etats-Unis, Hongrie, Mexique,Russie)  ont récemment considérablement  alourdi les peines à l’encontre des trafiquants de faux médicaments. Constatons aussi que la multiplication de la fabrication de génériques dans des pays à bas coût de main d’œuvre a constitué une tentation peu résistible pour la fabrication de médicaments contrefaits.

En ce qui concerne la France, la sécurité des chaines de distributions exclusives ( répartiteurs et pharmacies) constitue encore une bonne protection, ainsi que le respect des emballages – des solutions de marquage plus sophistiquées pourraient le cas échéant être étudiées.. La multiplication des ventes hors pharmacies serait au contraire un danger à prendre au sérieux. Et surtout, cette fausse bonne idée, extrêmement dangereuse : la vente à l’unité des médicaments. Elle n’a aucun intérêt économique, car, rappelons-le, sauf cas particulier, ce n’est pas le  produit médicament lui-même (la pilute, le comprimé) qui coûte cher, mais la recherche qui a permis sa découverte : le déconditionnement et la vente à l’unité renchériraient le prix du médicament du coût des manipulations en officine ! Et surtout, ils mettraient en péril la sécurité de sa distribution en rompant les emballages- favorisant le reconditionnement de médicaments comprimés.

Si les Etats ne réagissent pas davantage, « la contrefaçon de médicaments risque de devenir un phénomène hors contrôle, menaçant à la fois l’Etat de droit et la santé publique », décrit Bernard Leroy, directeur de l’IRACM. Eh bien il est plus que temps d’agir !!

Les génériques : des économies au détriment des patients ?

Infections mortelles sous Docétaxel générique. Sauver les génériques au détriment des patients ?

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) informe, dans un courrier adressé aux professionnels de santé, mercredi 15 février, de la survenue de 6 cas d’entérocolites sur terrain neutropénique, dont 5 ayant conduit au décès, chez des patientes traitées par docétaxel. Tous ces cas concernaient des femmes, âgées de 46 à 73 ans, atteintes d’un cancer du sein.

Au mois d’août 2016, des médecins de l’IGR (Institut Gustave Roussy) contactent l’Agence du médicament. Ils lui signifient que quatre femmes ont fait des chocs septiques après administration du générique du Docétaxel et que, parmi elles, trois sont décédées. Elles avaient entre 45 et 69 ans et,  fait observer un cancérologue, elles étaient «ni âgées ni fragiles», et le pronostic était plutôt favorable Deux autres sont mortes à Rennes. Enfin, si une autre patiente de 59 ans est morte à l’Institut Curie en juin 2016, puis une autre encore en février 2017. A chaque fois, le tableau d’infection grave est le même, totalement inhabituel, sans précédent. et le même médicament est impliqué : non pas le médicament orignal, le Docétaxel de Sanofi, mais le Docétaxel du génériqueur indien Accord.

On notera que les centres anticancéreux impliqués ont immédiatement remplacé le Docetaxel par le Paclitaxel. On notera aussi la longueur de la réaction de l'ANSM, et surtout que même, après le dernier décès, l’ANSM n’a formulé aucune recommandation : « Aucune recommandation n’est formulée à date en l’absence d’éléments complémentaires d’investigation… La suspension du générique d'Accord n'est « pas à l'ordre du jour !!! »,. Il faudra combien de morts ? Mais peut-être l’ANSM a-t-elle pris pour argent comptant la réaction du pharmacien (ir ?)responsable de Accord : « «Tous les médicaments ont des effets indésirables. Il n’y a rien de particulier. Il n’y a aucun problème. Le nombre de décès éventuellement rapporté au global en France est tout à fait dans les normes ». Et l’on ne sait toujours pas si des cas similaires ont été observés à l’étranger.

Et surtout, j’espère que la réaction très amortie de l’ANSM ne s’explique pas principalement par le souci de défendre coûte que coûte, et quelles que soient les conséquences pour les patients, la politique de substitution par les génériques. Car le recours, rendu obligatoire par les organismes payeurs au générique mortel d’Accord du Docétaxel résulte de cette politique et de la recherche forcenée d’économies. Sauver les génériques au détriment des patients ?

Pourquoi sommes-nous tombés si bas ?

Dans un blog récent (Médicaments_ Epidémies de pénuries), j’ai aussi rappelé les ruptures de stocks dans le domaine du médicament, de plus en plus nombreuses et parfois dramatiques ( par exemple, le Caelix, dérivé de la doxorubicine, indispensable pour les patients à risque cardiaque). En 2012, 80% des médecins traitant des cancers ont dû faire face à des pénuries de médicaments indispensables ; ces ruptures ont aussi touché des médicaments importants et très répandus, ainsi le Levothyrox pour les dérèglements de la thyroïde,- l’’agence du médicament a du autoriser en urgence un équivalent italien, mais, ce type de traitement est très sensible à de faibles variations de doses

C’est une situation dangereuse et anormale qui s’installe dans l’indifférence générale. Naguère (Il n’y a guère !)cette situation aurait paru incroyable, inacceptable ;l’industrie pharmaceutique se faisait gloire d’assurer sans défaut la distribution de ses médicaments, en partenariat avec les pharmaciens, et les agences de régulation y veillaient aussi soigneusement.

Mais le médicament, en dépit des services qu’il rend (combien d’opérations d’ulcères stomacaux ?)a toujours été le sacrifié prioritaire des politiques de santé. Il a fallu substituer systématiquement les génériques aux produits princeps (et non un générique n’est pas toujours équivalent au produit princeps !), puis des génériques moins chers que les autres génériques. Alors Les fabrications se font dans des pays en plus en plus exotiques et dans conditions pratiquement de moins en moins contrôlées, à flux tendus. D’où les problèmes de rupture d’approvisionnement et de qualité.

Des patients en meurent ! A quand une vraie politique du médicament !

Dépakine : on indemnise, et après ?

Indemniser le risque médicamenteux scandale après scandale 

Les députés se sont auto-congratulés et auto-applaudis après avoir l'unanimité la création d’un fonds d'indemnisation géré par l'Etat pour les victimes de l'antiépileptique Dépakine ; le laboratoire Sanofi sera amené à contribuer- dans quelle proportion ? Fort bien, la réaction a été rapide- certaines victimes du distilbène attendent toujours. D’ailleurs, sept associations ont de nouveau réclamé un fonds d'indemnisation global "pour toutes les victimes de médicaments", notamment le Distilbène et  dénoncent dans un communiqué « cette fâcheuse habitude, transmissible de gouvernement en gouvernement, d'indemniser le risque médicamenteux à la petite semaine, médicament par médicament, scandale après scandale ».

Dans un précédent blog (Dépakine : pour une politique européenne de la pharmacovigilance) j’avais rappelé la gravité de ce scandale (selon l’Igas, plus de 14000 femmes enceintes entre 2007 et 2014, 450 enfants nés avec des malformations congénitales ;  et selon Catherine Hill, épidémiologiste de l’Institut Gustave-Roussy, 50.000 grossesses sous Dépakine, entre 1983 et 2015 entrainant 3 000 personnes souffrant de malformations et 12.000 de troubles neuro-développementaux). J’expliquais aussi à quel point les responsabilités étaient diluées, entre Sanofi, faisant connaître dès 2007 les dangers de son produit pour les femmes enceintes, les réticences de l’Agence du Médicament à en modifier la notice, l’ignorance ou la désinvolture des médecins continuant à prescrire ce médicament, qui peut en effet être indispensable, sans informer les femmes, estimant, à leur place, sans les consulter, que les risques d’une épilepsie mal soignée étaient plus importants. Il me semble aussi que la cause du scandale, dont l’industrie pharmaceutique ne peut totalement s’exonérer est la suivante : pour les firmes pharmaceutiques, les femmes enceintes ne constituent pas un marché financièrement intéressant, mais, par contre à haut risque- les études de tératogénèse ne permettent pas de prévoir tous les problèmes potentiels. Par conséquent, les firmes pharmaceutiques préfèrent quasi-systématiquement contre-indiquer leurs médicaments aux femmes enceintes, et, le sachant, les médecins préfèrent quasi-systématiquement ignorer les contre-indications.

Même s’il faut évidemment, pour les familles, se féliciter d’une mise en place rapide d’une indemnisation (selon quels critères), il serait par contre vraiment inacceptable de ne pas tirer de conclusions de ce plus récent (on n’ose pas dire dernier) scandale. 

Des mesures à prendre pour la santé de la reproduction.

Informer : Les premières mesures à prendre concernent l’information des femmes enceintes. Certains médicaments sont clairement contre-indiqués, à différentes phases de la grossesse ( pendant les deux premiers mois, Acide valproïque, Acitrétine, Isotrétinoïne, Misoprostol, Mycophénolate, Thalidomide, Antimitotiques, Méthotrexate, Cyclophosphamide) ; pendant la vie fœtale : Depakine, antiinflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de l’enzyme de conversion). Le moins qu’on puisse dire, c’est que l’information officielle n’est pas simple à trouver et peu lisible, que le très officiel CRAT (Centre de Référence sur les Agents Tératogènes) ne répond aux question que des personnels de santé et pas des patient(e)s !!!, que sur le site de l’ANSM ( l’agence de médicament), l’information est introuvable et qu’heureusement il existe des sites privés assez bien faits (exemple http://www.guide-maman-bebe.com/ma-grossesse/sante/prevention/les-medicaments-dangereux-pendant-la-grossesse). Mais enfin il devient urgent de faire un effort conisdérable d’information officielle, soit directement par le net, soit par l’intermédiaire de tous les professionnels de santé- qu’il faudra eux-mêmes informer, et surtout les médecins généralistes, qui doivent informer réellement et objectivement sur les risques respectifs à continuer ou interrompre un traitement médicamenteux pendant la grossesse, en laissant in fine les patientes libres de décider.

Renforcer les études précliniques : D’autres mesures concernent les études précliniques indispensables avant la mise sur le marché des médicaments. Celles-ci comprennent des études de fertilité et développement embryonnaire précoce jusqu'à implantation, réalisées sur une espèce de rongeur, en général le rat, avec administration du produit plusieurs semaines avant l'accouplement ; l’étude du développement embryo-fœtal (étude de tératogénèse ),  menée sur deux espèce, un rongeur et un non-rongeur, généralement rat et lapin ; les études de développement pré et post-natal : réalisée sur une espèce de rongeur. Cette étude évalue l'impact du produit sur la parturition, le comportement maternel, l'allaitement et développement des petits. La génération de petits est suivie sur deux générations sur des tests classiques (malformations des organes, poids, croissance, développement mental et physique, reproduction, sex-ratio..). Elles ne peuvent pas assurer une sécurité totale car le placenta humain, par exemple, est très différent des placenta animaux), et d’autre part, des pathologies comme l’autisme, les troubles de l’attention, les baisses modérées du QI, les troubles de la vision ne sont pas caractérisables ; mais dans le cas de la Dépakine, des troubles psychomoteurs ou l’hypotonie auraient pu être détectées.

Ces études cliniques ont évolué au cours du temps et le minimum serait d’imposer à tous les médicaments sur le marché, même anciens, une réévaluation des études précliniques sur les fonctions de reproduction.

Une pharmacovigilance plus systématique et plus étendue : D’autre part, à l’échelle européenne, un système performant de pharmacovigilance spécifiquement chez la femme enceinte doit être mis  en place. En cas de doute, les médicaments concernés devront faire l’objet d’études complémentaires En effet, les interprétations des études de pharmacovigilance peuvent être assez complexes ( elles seront d’autant plus simples qu’elle concernera des données en plus grand nombre) ; en témoigne par exemple l’incertitude sur une possible implications des antidépresseurs sur l’autisme : effet possible, mais faible (taux passant de 0.7% à 1.2%), no, significatif compte-tenu du faible nombre d’enfants diagnostiqués, non prise en compte de plusieurs facteurs possibles (accouchement par césarienne, indice de masse corporel des mères, antécédents familiaux psychiatriques, l’âge du père,  expositions à l’alcool,au  tabac, aux drogues) autres médicaments, substances illicites..

Recherche fondamentale : Enfin, un grand programme public européen de recherche sur la santé de la reproduction doit être engagé, pour identifier de manière plus systématique, en utilisant les techniques les plus modernes, les cibles, mécanismes, voies pharmacologiques pouvant avoir un effet néfaste sur la mère et sur sa descendance.  Afin que les femmes enceintes ne servent plus de cobayes, et d’éliminer au mieux les prochains scandales avant qu’ils ne produisent.

Essais thérapeutiques : l' accident de Rennes. Bilan

Le 17 janvier, pour la première fois en Europe, un homme, Guillaume Molinet, trouvait la mort lors d'un essai clinique et cinq autres étaient hospitalisés avec des troubles neurologiques lors d’un essai clinique mené par la société Biotrial pour le laboratoire Bial. Le moins qu’on puisse faire est d’abord de rendre hommage à tous ceux sans qui aucun nouveau médicament ne verrait le jour, les volontaires sains qui acceptent, pour une indemnisation faible, de se prêter aux études de phase I (volontaire sain). Cela oblige également à essayer de comprendre ce qui s’est passé, et ce qui peut être fait à l’avenir pour l’éviter.

De l’étude menée par l’Agence du médicament (ANSM), il apparait qu’il n’y a eu aucun manquement aux règles en vigueur, et que la toxicité révélée est d’un type nouveau, complètement inattendu. Même si ce type d’accident est devenu extrêmement rare, il faut mieux prendre en compte l’inattendu et le fait qu’un médicament n’est jamais anodin ; des préconisations de bon sens concernant la dose maximale à administrer, l’escalade des doses , la sélection des volontaire et la transparence des essais de phases I, plus restrictives que celles en vigueur, devront être menées.

La molécule et les études précliniques

La molécule BIA 10‐2474 des Laboratoires Bial (Portela & Ca, Portugal) appartient à la famille des inhibiteurs de la FAAH, enzyme dégradant l’anandamide, qui est une forme de cannabis naturel secrété par l’organisme. La recherche dans le domaine des inhibiteurs de la FAAH a été portée par des espoirs importants et des perspectives d’indications thérapeutiques très diverses : douleur, vomissements, anxiété, troubles de l’humeur, maladie de Parkinson, chorée de Huntington, diverses indications cardiovasculaires… Plus d’une dizaine d’inhibiteurs de ce type sont, ou ont déjà été, étudiés en clinique par Sanofi‐Aventis, Astellas, Bristol‐Myers Squibb, Janssen & Janssen, Vernalis, Pfizer, etc. aucun n’ayant, à ce jour, été commercialisé, en raison d’une efficacité jugée décevante ; mais aucun problème de toxicité n’a été rapporté.

La structure chimique de cette molécule n’évoque a priori rien de particulier. Son originalité est relative ; elle peut être considérée comme une « variation » autour de molécules antérieurement développées comme inhibiteurs de la FAAH. Par rapport aux molécules antérieures, le BIA 10‐2474 a une activité relativement faible (240 fois moins que la molécule concurrente de Pfizer) et est moins spécifique. Néanmoins, elle semble avoir un mécanisme d’action assez original, avec une pente dose-effet très pentue (tout ou rien) et surtout une inhibition très prolongée, mais non irréversible, encore complète au bout de 8 heures chez l’homme et persistant au-delà de vingt-quatre heures, alors que la molécule a disparu du plasma). Elle pouvait donc présenter un certain intérêt, d’autant qu’elle s’est révélé plus active chez l’homme que chez l’animal ; chez le singe, l’effet maximal est atteint pour 0.5mg/kg et le système cannabinoïde est saturé au-delà de 1mg/kg. Les doses extrapolées chez l’homme se situaient entre 10 et 40 mg ; or l‘effet maximal était atteint dès 5 mg.

Commentaire : Cependant, la structure de la molécule comportait une imidazole urée, structure instable et considérée comme problématique dans de nombreux services de chimie thérapeutique, et que de nombreux laboratoires n'auraient pas développés Son développement nécessitait une étude préclinique impeccable (voir ci-après) et certainement de très grands précautions dans l’étude clinique.

Biotrial prévoyait de développer la molécule en analgésie et le dossier préclinique montrait bien une très forte activité analgésique en association avec des dérivés cannabinoïdes, comme attendu. Les études toxicologiques précliniques ont concerné, quatre espèces différentes (rat, souris, chien et singe), ce qui est très peu fréquent (surtout pour une molécule non particulièrement innovante) et ont été menées dans deux centres de bonne réputation ; ce n’est pas qu’une toxicité particulière était attendue, mais le laboratoire Biotrial ayant pris du retard dans les essais cliniques a avancé certaines phases de toxicologie préclinique. Chez le rat et la souris, des atteintes cérébrales, notamment au niveau des hippocampes avec une gliose et une infiltration par des cellules inflammatoires ont été notées chez trois animaux traités avec de très fortes doses (500 mg/Kg/24h sur 4 semaines et un rat de l’étude 150mg/Kg/24h sur 4 semaines.  Ces atteintes semblent assez fréquemment observées chez les rongeurs lors d’études de ce type et n’étaient a priori pas de nature à générer un signal. Chez le singe, lors des études sur 4 semaines menées avec des doses de respectivement, 10, 50 et 100 mg/Kg/24h des atteintes de la medulla oblongata (bulbe rachidien) à type d’« axonal dystrophy » ont été notées chez quelques animaux du groupe 100 mg/Kg/24h et non chez ceux recevant des doses inférieures. Il est difficile de se prononcer sur la nature histologique précise de cette atteinte. Un primate est mort et d’autres ont dû être sacrifiés pour raisons éthiques, mais à très fortes doses correspondant à 100 fois la dose maximal administrée chez l’homme en doses répétées.  La conclusion du Comité Spécial est claire : « Le dossier des études animales du BIA 10‐2474 semble globalement de bonne qualité et aucun élément dans les données que le CSST a étudié ne constituait un signal de nature à contre‐indiquer un passage chez l’homme. Ceci est notamment vrai pour la toxicité d’expression neurologique avec des atteintes du système nerveux central et du système nerveux autonome ayant affecté un petit nombre d’animaux traités aux plus fortes doses. Ce caractère a priori non alarmant des atteintes neurologiques observées a été confirmé par l’examen des coupes des tissus concernés par les experts du CSST ».

Un accident imprévisible

Le premier volontaire a été hospitalisé dans la soirée du 10 janvier 2016, jour de la cinquième, administration du produit à l’essai. Deux autres volontaires ont été hospitalisés le 11 janvier (jour de la sixième administration), deux autres le 12 janvier (lendemain de la dernière administration) et le dernier volontaire le 13 janvier, soitdeux jours après la dernière administration. Les principaux symptômes cliniques relevés ont été :‐ des céphalées, présentes chez les cinq volontaires, très sévères chez l’un mais ne survenant cependant pas en « coup de tonnerre », ‐ des signes cérébelleux chez trois volontaires,‐ des troubles de la conscience (chez trois volontaires) allant d’un ralentissement psychomoteur au coma (chez le volontaire décédé),‐ des troubles mnésiques chez deux volontaires. D’autres symptômes n’ont été notés qu’une seule fois : diplopie, paresthésies des cuisses, hémiparésie avec « tremblements » de l’hémicorps sans syndrome pyramidal, douleur etb raideur du rachis. Pour trois volontaires, l’évolution du tableau clinique initial s’est faite vers l’aggravation : le premier sujet hospitalisé est passé en état de mort encéphalique trois jours après le début des troubles. Pour les deux autres, le tableau s’est aggravé pendant trois à quatre jours avant une phase de stabilisation (de deux à trois jours), puis d’amélioration. Ces deux volontaires gardaient cependant des troubles (essentiellement cérébelleux et mnésiques) à leur sortie du CHU de Rennes.

Pour les deux volontaires dont les troubles étaient mineurs ou, de ce fait, d’interprétation délicate, aucune aggravation n’a été notée ce qui a justifié leur sortie du

CHU sans séquelle apparente.

L’accident survenu lors de l’essai du BIA 10‐2474 au centre Biotrial de Rennes revêt un caractère indiscutablement stupéfiant et inédit de par : ‐ sa gravité (plusieurs volontaires de la même cohorte ayant du être hospitalisés, l’un d’entre eux étant décédé dans les jours suivant son admission) ; ‐ le fait, qu’apparemment, les études de toxicologie, pourtant menées sur quatre espèces animales jusqu’à des doses très élevées, ne montraient pas de lésions ou de tableau de nature à prédire une toxicité neurologique particulière,‐ le caractère très inhabituel de la présentation clinique et radiologique de l’atteinte cérébrale observée chez plusieurs volontaires de la cohorte MAD n°5,ne s’apparentant à rien de connu à ce jour,‐ le fait qu’aucun signe patent, neurologique ou radiologique, de ce type n’ait été retrouvé chez les autres volontaires (certains ayant absorbé jusqu’à 100 mg en dose unique ou 200 mg en dose cumulée sur 10 jours),‐ enfin, le fait que cet accident soit survenu avec une molécule apparentée à d’autres composés (une dizaine) dont plusieurs ont vu leur développement abandonné du fait d’une efficacité insuffisante sans qu’aucune toxicité neurologique ou autre n’ait été observée.

Aurait-il pu être évité ? Les recommandations du CCST (Comité Scientifique Spécialisé Temporaire)

Les études précliniques et cliniques ont été faites selon les règles en vigueur. Le rapport du CCST insiste sur le fait que « en particulier, et contrairement à ce qui a pu être dit de manière erronée par plusieurs vecteurs d’information, il n’y a pas eu de chevauchement temporel entre les différentes cohortes, notamment en dose répétées ascendantes ». Bien que toutes les règles en vigueur aient été suivies, le CCST pointe deux particularités qui auraient dû conduire à une modification de l’essai clinique dans le sens d’une prudence accrue, surtout étant donné le profil particulier de la molécule en terme de durée d’action et de courbe « tout ou rien »., et qui l’amène à proposer quatre nouvelles recommandations pour les essais cliniques.

1)      D’après les étude précliniques,  la dose maximale prévue pour être testée chez les volontaires a été fixée à 100 mg, que ce soit en administration unique ou répétée. Nous avons vu que ce choix apparaît a priori logique et la règle, qui veut que l’on ne dépasse pas en première administration à l’homme une dose correspondant à la NOAEL  No adverse effect), a été ici respectée. Or, le produit s’est révélé chez l’homme plus efficace qu’attendu et l’inhibition de la FAAH (mécanisme allégué de l’activité pharmacologique du BIA 10‐2474) est obtenue, chez l’homme, pour 1,25 mg et est quasi‐complète à 5 mg. Dans ces conditions, choisir 100 mg revenait à tester une dose 20 à 50 fois supérieure à celle supposée efficace, ce qui semble résolument excessif. Ce point majeur en terme de sécurité ne pouvait pas être anticipé lors de l’approbation et de l’initiation de l’essai (seules les données animales étant connues).

2)      En revanche, il eut été logique et attendu que le plan d’escalade de doses, qui était tout à fait classique , soit revu à la lumière des données pharmacocinétiques recueillies chez les volontaires. Dans cette optique, une progression géométrique (surtout de raison 2 ou plus) maintenue jusqu’au terme de l’escalade ne paraît pas raisonnable. Le CSST recommande donc que les progressions de type géométrique soient, dans la mesure du possible, évitées ou, du moins, que leur raison soit réduite en fin de progression.

3)       le CCST a préconisé une troisième mesure, qui n’aurait pas permis d’éviter le décès et les accidents observés lors de cette étude clinique, mais qui parait de bon sens : «  pour les médicaments à tropisme « système nerveux central », le bilan pratiqué pour la sélection, l’inclusion et le suivi clinique des volontaires dans une étude de Phase 1 devrait impérativement comprendre une évaluation neuropsychologique avec entretien clinique et tests cognitifs ».

4)      Enfin, le CSST souhaiterait que nonobstant les nécessaires considérations pour la propriété industrielle, un débat, au niveau européen et international, s’ouvre au sujet de l’accès aux données des essais de première administration à l’homme et de Phase 1, en cours ou ayant été antérieurement menés. Ceci constituerait indiscutablement un progrès en matière de protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales. Par exemple, la comparaison avec les protocoles d’étude de produits antérieurement développés ou l’accès facilité aux données de toxicologie et de tolérance clinique permettrait une analyse comparative très utile, notamment lors de l’analyse d’un protocole en vue d’un avis sur son autorisation.

Le minimum du respect dû aux victimes de cet accident thérapeutique serait en effet que soient adoptées très rapidement les préconisations du CCST : i.e. ne pas tester chez l’homme, en première administration,  des doses significativement plus élevées que celles qui, d‘après les études précliniques ou les premiers résultats cliniques, suffiraient à l’action thérapeutique (et si on n’est obligé d’aller plus haut que prévu, c’est qu’il y a un problème inattendu et cela devrait aussi provoquer un arrêt de l’essai), escalade plus prudente vers les doses plus élevées, sélection supplémentaire des volontaires pour certaines études, accès aux données de phase I pour les agences. Nous nous sommes trouvé en présence d’une toxicité de nature inconnue ; j’ y ajouterai donc la nécessité de comprendre la toxicité particulière observée lors de cet essai et de mener les études nécessaires à cette compréhension. En ce qui concerne plus précisément le système endocannabinoïde,   il parait nécessaire d’explorer les conséquences pharmacologiques de deux enzymes chez le rongeur au lieu d’un seul chez l’homme sur l’applicabilité des modèles rongeurs- même s’il est peu probable, compte-tenu des données obtenues avec les produits de la compétition, que ce soit l’une des causes de la toxicité du BIH.

Le traitement médiatique

Le traitement médiatique général de cet affaire a été empreint d’une retenue, d’un respect des victimes et d’une circonspection louables, à l’exception d’un journal, Le Figaro qui n’a cessé de multiplier approximations et contre- vérités. Exemples :

« Traitement ou prévention de pas moins de 41 maladies! Dans la demande provisoire américaine déposée le 24 juillet 2012, juste un an avant la demande de brevet international, le laboratoire Bial envisageait l'utilisation du composé dans le traitement ou la prévention de pas moins de 41 maladies! »

Ben oui, dans un brevet, on revendique tout ce qu’on peut raisonnablement revendiquer, c’est la règle même du jeu. Mais dans l’étude clinique, une indication était visée, celle de l’antalgie.

« La dangerosité de la molécule qui a conduit au décès d'un volontaire sain lors de l'essai clinique à Rennes en janvier dernier, et à des séquelles chez d'autres, a-t-elle été maquillée pour en minimiser les risques -Bial/Biotrial: une molécule à la dangerosité prédictible ? »

Réponse : non. Et quand le Figaro note que les toxicités et mêmes morts observées à très fortes doses dans les études précliniques chez l’animal, sans rapport avec celles administrées à l’homme, auraient été dissimulées, il ignore- ou fait semblant- le principe même de ces études de sécurité : les doses sont augmentées chez l’animal jusqu’à ce qu’apparaisse une toxicité. Tous les médicaments sur le marché ont montré une toxicité dans les études précliniques.

 « Après cet accident, l'ANSM comme le laboratoire portugais Bial se retranchaient derrière le secret industriel et médical pour ne pas communiquer à une communauté internationale ébahie, les documents relatifs à l'essai ».

Faux : l’ANSM, agence du médicament a été d’une rapidité et d’une transparence exemplaires.

Etc. etc.

Le Figaro a même parlé d’opération de déstabilisation du président de l’agence du médicament… Ignorance, exploitation scandaleuse, intérêts opaques ? En tous cas, Le Figaro a été une exception assez malvenue dans l’ensemble d’une  presse écrite, radio, télé impeccable.

Prix Nobel 2015 : Une première chinoise

De l’armoise au paludisme

Une grande première pour la Chine, et une double première : le premier prix Nobel scientifique, et le premier Nobel décerné à une chinoise, Youyou Tu, 84 ans, récompensée pour la découverte d’un médicament contre le paludisme, l’artémisine.

C’est une longue histoire, d’ailleurs déjà récompensée par le prestigieux prix Lasker en 2011, une très longue histoire même puisqu’elle trouve son origine dans un manuel de médecine traditionnelle chinoise (Des formules d’urgence à garder à porter de main -Zhouhou beijifang 肘 後備 急 方) écrit au IVème siècle par le médecin et alchimiste Ge Hong 葛洪 (283-343). Une longue histoire aussi pour le Dr Youyou Tu, diplômée de pharmacie de l’Université de Pékin en 1955, et qui suivit ensuite une formation de deux  ans à la médecine traditionnelle chinoise ; puis, de 1965 à 1978,  elle devient professeur assistante à l'Académie chinoise de médecine traditionnelle de Pékin (professeur titulaire en 1985).

Dès ses débuts, le Dr Youyou Tu se consacre donc à l’exploitation de la pharmacopée chinoise traditionnelle par les méthodes de la recherche médicale occidentale. En 1950, l’OMS  se propose l’ambitieux projet d’éradiquer le paludisme. Après un succès limité, la maladie reprend de plus belle dans de nombreuses régions du monde, notamment en Chine, où la chloroquine - le traitement anti-paludique de référence- perd son efficacité. A une situation chinoise qui devient préoccupante s’ajoute ce qui se passe chez les voisins et alors alliés nord-vietnamiens. Les Nord-Vietnamiens en guerre construisent un extraordinaire réseau de tunnels qui leur permettent de s’abriter des bombardements américains et de s’infiltrer au sud. Seulement, ces tunnels sont remplis d‘eau stagnante, asile de choix pour les moustiques vecteurs du paludisme ; au point qu’il est rapporté que le paludisme tue plus que les bombes américaines.

Le programme 523

Mao Zedong décide de monter un projet médical et militaire secret appelé "523" (comme la date à laquelle il a été lancé, le 23 mai 1967), dont le but est de trouver un remède dans la médecine traditionnelle chinoise contre le paludisme, et qui permettrait de damner le pion aux USA où des scientifiques s'acharnent sans grands succès dans le même but. Youyou Tu est choisie pour diriger ces recherches, et ne sera pas pour autant épargnée par le régime et  la folie maoïste. Elle est envoyée dans la province de Hainan, une région du sud du pays relativement épargnée par la maladie. Elle ne reverra pas sa fille de 4 ans pendant six mois et son mari sera banni du pays (envoyé dans un camp de travail) pendant qu'elle mène ses recherches sur le terrain. "Le travail était ma priorité, j'étais prête à sacrifier ma vie personnelle", raconte-t-elle au New Scientist.

Assistée par trois personnes, elle épluche plus de 2.000 recettes de remèdes traditionnels et teste plus de 380 extraits de plantes d’abord sur des souris puis sur elle-même. Un extrait d’Artémisine (la plante chinoise Artemisia annua) se montre efficace pour faire baisser la fièvre et  réduire le nombre de parasites dans le sang. Le nombre d’extraits testés est faible pour une découverte de cette ampleur ; c’est que cette découverte ne doit rien au hasard, car les tisanes d’artémisine étaient réputées actives contre le paludisme dans le Hainan. S’ensuit alors un long travail de purification et d’isolement du principe actif, pendant lequel l’équipe chinoise finit par comprendre pourquoi leurs extraits pourtant de plus en plus purs perdaient de leur activité ; c’est que le principe actif qu’ils recherchent est sensible à la chaleur et dégradée par des extractions à chaud, normalement plus efficaces. Ils devront reprendre un mode d’extraction à froid, finalement assez proche de la recette traditionnelle (macération de la plante dans de l’eau pendant deux jours, après  écrasement au pilon).

La structure chimique de l’artémisine est décrite sans ambiguïté en 1979 par son spectre de diffraction des rayons X. Il s’agit d’une structure extrêmement complexe, et qu’aucun chimiste n’ aurait pu imaginer :  une lactone sesquiterpènique avec deux atomes d'oxygène liés par un pont peroxyde au-dessus d'un cycle à sept atomes de carbone (cf. le tableau ci-dessus) de plus  elle possède sept centres d'asymétrie autorisant un grand nombre de stéréoisomères… mais Artemisia annua n'en synthétise qu'un seul. Chimiste émérite,  Dr TouYou Tu a exprimé à plusieurs reprises sa fierté d’avoir découvert, en partant de la médecine traditionnelle de son pays, une molécule aussi originale, un antipaludéen de structure complètement nouvelle, ce qui de plus lui donne une activité sur les souches résistantes aux médicaments déjà connus.

La nature, chimiste extraordinaire

 La complexité structurale de la molécule d'artémisinine rend sa synthèse artificielle particulièrement difficile, et totalement prohibitive quant aux coûts. Un autre défi à relever a été sa production en quantité suffisante pour traiter un grand nombre de patients, et à un coût acceptable. Il faut 30 à 35 tonnes de plantes fraîches entières pour produire 2,5 à 3 tonnes de feuilles sèches d’où sont extrait environ 1,3 % d'artémisinine. Le laboratoire français Sanofi Pasteur a joué un rôle important dans cette partie de l’histoire ; avec l'arrivée de nouvelles générations d'armoise donnant un plus grand pourcentage de substance active et l'optimisation de la chaine de production, Sanofi Pasteur a annoncé, en 2013, qu’il était capable de produire de manière reproductible de l'artémisinine au prix de revient de 350 à 400 USD le kilogrammes. Renonçant à une synthèse totale, les chimistes thérapeutiques ont cependant  préparé des dérivés semi-synthétiques comme l'artésunate, l'artéméther et l'artéether, plus stables.

Ce n'est qu'après le constat, au début des années 1990, de l'aggravation des phénomènes de résistance du parasite envers les médicaments classiques comme la chloroquine ou l'amodiaquine que les laboratoires pharmaceutiques ont commencé à s'y intéresser, et il fallut attendre 2001 pour que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) déclare l'artémisinine « le plus grand espoir mondial contre le paludisme ». Actuellement, l'artémisinine est considérée comme un traitement très efficace contre le paludisme, maladie qui touche près de 200 millions de personnes par an. Les résultats recensés dans certains pays d'Afrique qui testent des traitements à base de cette substance sont "spectaculaires.  Selon Médecins sans frontières (MSF), l'artésunate, dérivé de  l'artémisinine, réduit la mortalité de cas de paludisme sévère de 39 % chez les  adultes et 24 % chez les enfants. Mais déjà des résistances sont apparues, essentiellement en raison de pratiques médicales défectueuses  (utilisation de tisanes au lieu du produit pur, doses insuffisantes, médicaments trafiqués, absence de traitement par un autre antiupaludéen), essentiellement en Asie ; un gâchis scandaleux, une erreur à ne pas répéter ailleurs ; mais  le combat est déjà à reprendre.

Le prix Nobel 2015 de médecine a également récompensé l'Irlandais William C. Campbell et le Japonais Satoshi Omura pour leur mise au point d'un traitement contre les infections dues à des vers nématodes. Il s’agit également d’une molécule naturelle, l’avermectine, celle-là synthétisée par des bactéries, et "dont les dérivés ont radicalement diminué la prévalence de la cécité des rivières et la filariose lymphatique", a précisé le comité Nobel. La bactérie productrice a été isolée  en 1978, à l’Institut Kitasato d’un échantillon de sol provenant de la préfecture de Shizuoka. L’activité anti parasitaire a été découverte dans les laboratoires de  Merck Sharp and Dohme, où la souche avait été envoyée pour screening selon un procédé assez classique.

Bref, un excellent Prix Nobel de Médecine 2015 récompensant des chimistes pour les découvertes de médicaments majeurs pour des maladies parasitaires surtout présentes chez les pays peu développés – tandis que le Prix Nobel de chimie récompense de plus en plus souvent des biologistes - il serait peut-être  temps de créer un vrai Prix Nobel de biologie ! Peut-on espérer également que ces prix Nobel relancent l’intérêt sur les molécules naturelles, une recherche plus longue, difficile, ingrate qui a été quasiment abandonnée par la plupart des grands laboratoires. Seulement, la Nature reste encore le chimiste le plus imaginatif et efficace, capable de synthétiser des molécules extraordinaires, surprenantes et d’une complexité inouïe. Des molécules qui émerveillent toujours le Pr YouYou Tu !

 

 

Filibanserin : Chercheurs et Margoulins

L’Agence américaine des médicaments (FDA), a donné son accord mardi 18 août à la commercialisation du Flibanserin, le premier « Viagra féminin », du groupe Sprout Pharmaceuticals, destiné aux femmes non ménopausées souffrant d’un manque de désir sexuel.

C’est une molécule qui a eu une vie pour le moins agitée. La FDA l’avait déjà rejeté une fois en 2010 lorsqu’il avait été présenté par  le laboratoire allemand Boehringer. Après ce refus, Boehringer Ingelheim, l’avait vendu à la firme américaine Sprout.   Sprout a présenté une nouvelle demande en 2013, accueillie par un nouveau refus. L’agence avait noté que la faible différence d’efficacité avec le placebo ne justifiait pas les risques encourus.

Trois essais cliniques ont été menés aux Etats-Unis et au Canada sur 2.400 femmes non ménopausées et âgées de 36 ans en moyenne, qui souffraient de ce syndrome de faible désir sexuel. Seulement 10 % d’entre elles ont fait part d’une amélioration significative de leur satisfaction dans leurs relations sexuelles. Le produit "n’a apparemment pas amélioré les performances sexuelles", précise la FDA. Le Flibanserin peut provoquer de la somnolence, une importante chute de tension artérielle et même des syncopes. Ces effets secondaires augmentent avec la prise d’alcool ou de certains médicaments. Le Filibanserin ou Addyi avait été originellement développé comme antidépresseur ; c’est une molécule qui agit sur les voies de la sérotonine, dans le système nerveux central- donc un mécanisme qui n’a rien à voir avec celui du Viagra ou ses analogues.

La décision de la FDA a été acquise par un vote de dix huit contre six, après un lobbying intense et encore jamais vu des laboratoires Sprout. Un groupe féministe, Even the Score, largement subventionné par Sprout, a accusé la FDA de sexisme pour avoir rejeté par deux fois l’approbation du Flibanserin, rappelant que le Viagra est commercialisé depuis 1998 pour soigner les dysfonctionnements sexuels masculins et que 24 molécules avaient été approuvées dans cette indicationpour les hommes contre zéro pour les femmes – ce qui est grossièrement faux ,  ce chiffre de 24 comprenant les formes génériques du Viagra et des médicament à base de testostérone, non approuvés par la FDA. En plus de ses campagnes dans la presse, Sprout a financé, organisé, préparé le témoignage de dizaines de patients devant la FDA ainsi que des manifestations devant l’agnce pendant la procédure d’examen. Le Dr Caleb Alexander, co-directeur  du  Johns Hopkins Center for Drug Safety a parlé “d’une  campagne de plaidoyer sans précédent par son ampleur et la composition et la façon dont ont été  enrôlé  décideurs et les groupes de défense ». Le prestigieux journal Nature (27 aout 2015) a accusé la FDA de faire preuve de « vulnérabilité » pour avoir ainsi cédé à une campagne d’intimidation et changé sa décision, sans que rien de nouveau n’ait été apporté par Sprout concernant le manque d’efficacité et les effets secondaires. Un autre groupe féministe, la New View Campaign, menée par la psychologue et thérapeute Leonore Tiefer, accusé les groupes pharmaceutiques de « médicaliser le sexe » pour gagner de l’argent

Et de fait, Sprout a l’intention de gagner beaucoup d’argent, justifiant les craintes des membres de la FDA qui craignaient une large utilisation y compris hors  prescriptions, compte-tenu du savoir faire évident de Sprout en terme de manipulation de l’opinion. Le groupe a en effet commencé d’annoncer  qu’Addyi pouvait traiter « la forme la plus commune de dysfonction sexuelle féminine, qui affecte environ une femme sur dix aux US »…

Pendant que des margoulins conçoivent le développement de médicament comme une action de propagande sur l’opinion publique,  jettent le discrédit sur l’industrie pharmaceutique, mettent les patients en danger et subvertissent le fonctionnement des agences de régulation,  la recherche pharmaceutique ne cesse de diminuer, comme l’illustre encore la fermeture du centre de recherche de Glaxo (GSK)en France,  aux Ulis.

Six défis collectifs pour la biomédecine du XXIème siècle

C’est le titre d’une intéressante tribune libre dans Le Monde des sciences du 1^er juillet du Directeur de l’Inserm, Yves Levy :. L’article s’ouvre par ce rappel : le séquençage du premier génome humain a nécessité dix ans et couté 2.15 milliards d’euros ; aujourd’hui, le séquençage de la partie codante d’un génome ne nécessite plus que quelques heures et coûte moins de 1,000 euros. D’autre part, les techniques d’édition du génome (remplacement d’un gêne défectueux par un autre de façon précise ont aussi extraordinairement progressé, grâce en particulier à la méthode Crispr/Cas9. Ces nouvelles méthodes, si nous voulons profiter de ce qu’elles peuvent apporter, proposent des défis nouveaux au système de santé. Résumé et commentaires

Renforcer le lien entre recherche fondamentale et translationnelle ( la preuve du concept chez l’homme). « Cette nouvelle donne pose la question de la prise de risque nécessaire dans le financement de cette recherche ».

Commentaire : En effet, une part importante de la recherche fondamentale est assurée par l’industrie pharmaceutique. On ne peut pas à la fois sans cesse vouloir baisser le prix des médicaments et investi davantage dans une recherche thérapeutique de plus en plus complexe, risquée et personnalisée. Par ailleurs l’industrie pharmaceutique est une industrie, et ce qu’elle sait faire , c’est produire de façon industrielle, standardisée, des médicaments et des dispositifs médicaux. Quid de méthodes de traitements consistant à prendre les cellules d’un patient, à les modifier et à les remettre en place ? Comment financer ces nouvelles méthodes si elles se développent ?

Développer les infrastructures d’analyse de données (big data) ?  … « des données privées issues de multiples capteurs de bien être utilisés par une population de plus en plus connectée et attentive à sa santé ».

Commentaire : Oui, mais en protégeant les patients et leurs médecins d’utilisations non souhaitées par le patient de ces données. Or, pour l’instant, ceux qui utilisent le plus le big data, c’est la CNAM pour contrôler les pratiques médicales, avec notamment en ce moment  une offensive sur les arrêts maladies, à coups de normes générales ignorant les situations particulières (par exemple, pas d’arrêt pour un lumbago chez une personne occupant un poste assis- même si elle est clouée au lit). 

Permettre l’amélioration de la chaine d’innovation : « plutôt que de tirer au maximum la recherche vers son volet finalisé, il faut surtout financer une bonne recherche en créant les conditions opportunes d’innovation et de valorisation. A mélanger les deux, nous risquons de sacrifier des recherches de rupture à plus long terme sans pour autant créer les vrais leviers pour innover à court terme. »

Commentaire : en effet, il est préférable que les Organismes de recherche et les Universités fassent de la bonne recherche fondamentale plutôt que de la recherche appliquée non applicable…

Inventer un nouveau modèle économique et partenarial aux interfaces public-privé : « un tissu industriel solide est indispensable à la maturation de l’invention puis à sa mise sur le marché »

Commentaire : oui, merci. Je n’ai pourtant pas vu l’industrie pharmaceutique, bouc émissaire habituel des dépenses de santé, ni la recherche thérapeutique bien placées dans les investissements d’avenir…

Repenser les mécanismes d’évaluation et  d’estimation du prix de l’innovation en santé : « on va traiter des sous-types de pathologie et des sous-familles de malades, avec des bénéfices restreints sur des populations restreintes.  Comment assure-t-on les coûts de l’innovation ? » En effet.

Garantir le passage de la recherche vers la clinique puis l’égalité d’accès à l’innovation. « Les approches thérapeutiques les plus prometteuses devront être testées dans des essais pilotes…Il convient de repenser la mise sur le marché des médicaments innovants, peut-être en conditionnant  leur mise à disposition et leur remboursement à l’accumulation des données »

Commentaire : oui, mais qui finance cette accumulation des données ? Avons-nous encore la volonté de progresser dans le traitement des maladies, des douleurs ? A noter que dans certains cas de traitements très couteux et très spécifiques, les firmes pharmaceutiques ont accepté que le prix du traitement soit conditionné par sa réussite.

En tous cas des débats qu’il faudra avoir, de nouvelles solutions à imaginer pour de nouveaux défis, si nous voulons que le progrès thérapeutique continue, que les promesses des nouvelles biotechnologies se concrétisent et qu’elles profitent à tous.