Le Sovaldi accessible à tous les patients

Fin d’une absurdité

C’est une très bonne nouvelle : Marisol Touraine a annoncé ce matin, la fin des restrictions de traitements de l'hépatite C. De 150 à 180 000 nouveaux malades sont concernées et pourraient bénéficier d'ici à début 2017 du traitement par le Sovaldi (Sofosbuvir) des laboratoires Gilead

Le Sofosbuvir  constitue un progrès thérapeutique majeur particulièrement bien toléré et particulièrement efficace pour le traitement de l’hépatite C. La situation actuelle, qui réservait aux malades les plus gravement atteints par le virus de l'hépatite C (VHC) le droit de recevoir un traitement à base des nouveaux antiviraux pouvant guérir la majorité d'entre eux, pour des raisons budgétaires, devenait intenable. Les associations faisaient remonter des cas tragiques ou, dans un couple contaminé, la femme, malade, mais non dans un état critique, parce qu’elle avait suivi un régime approprié, se voyait refuser un traitement accordé à son mari qui avait continué à consommer de l’alcool en abondance. Certains médecins recommandaient même à leurs patients de modifier leur conduite de façon à aggraver leur état ; d’autres les envoyaient à l’étranger, d’autres enfin ne respectaient pas les consignes du ministère et l’arbitraire total régnait.

 Un progrès majeur

 Le Sofosbuvir est un nouvel antiviral, dont les premières études ont montré qu’il était particulièrement bien toléré et particulièrement efficace pour le traitement de l’hépatite C- guérison totale pour pratiquement tous les patients !   (cf par exemple New England Journal of Medecine par Sulkowski MS. et al., avec une association Daclatasvir + Sofosbuvir, chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 en échec d'inhibiteur de protéase de première génération, aux stades de fibrose Fo-F2. Avant l’époque Sofosbuvir, le traitement de l’hépatite C était  reposait sur l’interféron et la ribavirine et nécessitait des injections hebdomadaires pendant 48 semaines, guérissait environ la moitié des patients, mais provoquait des réactions indésirables fréquentes entrainant l’arrêt du traitement, et parfois engageant le pronostic vital. Ensuite, il ne restait que la greffe de foie et les traitements immunosuppresseurs à vie. Même en laissant de côté la guérison, le confort de vie, l’immense service médical rendu, même en se bornant aux simples considérations économiques, le traitement par le Sofosbuvir est fortement  rentable pour la société.

Au terme de négociations avec Gilead, le comité économique des produits de santé (CEPS) avait  fixé le prix du médicament Sovaldi à 13 667€ HT par boîte de 28 comprimés, soit  41001€ pour un traitement. Ce prix devrait baisser sur la base d’accords prix volumes

 Une politique sérieuse du médicament

 Le Sovaldi, c’est la recherche thérapeutique à son meilleur, un progrès incontestable. Alors, les clameurs anti-industrie pharmaceutique qui ont accompagné son lancement devraient faire honte à leurs auteurs : « Hépatite C : le nouveau hold-up des labos », Hépatite C : le coût « exorbitant » de nouveaux traitements dénoncé  (Le Monde) ; appel de Philippe Even, Marie-Odile Bertella-Geffroy, Nicolas Dupont-Aignan à « légalement autoriser des laboratoires pharmaceutiques concurrents de Gilead « à produire des génériques du sofosbuvir  en leur accordant des licences » ( c’est quitter tout système de protection industrielle et la fin du progrès !- même l’Albanie ne fait plus ça !) etc., etc.

Les patients méritent mieux que cela, une vraie politique du médicament qui favorise l’innovation ; et de préférence l’innovation en Europe, alors qu’une politique de dénigrement systématique et de baisse des prix aveugle conduit, surtout en France, à la fin de la recherche thérapeutique – dans le pays de Pasteur et de Claude Bernard !  L’Europe, si elle veut redorer un blason bien terni, serait bien inspirée de s’occuper de politique de santé pour ce qui peut le plus efficacement être réalisé à son échelle ; et, en France, il est aussi consternant de voir à quel point la politique de santé est absente de la campagne électorale qui s’annonce, alors que c’est un sujet de préoccupation important.

D’autant, qu’à l’inverse de Gilead et du Sofosbuvir, il y a des firmes pharmaceutiques qui ont un comportement de voyous, c.f.  Sarepta pour la myopathie de Duchenne, le sujet d’un blog à venir.

 

 

Dépakine : pour une politique européenne de la pharmacovigilance

Depakine, un scandale de trop ? Encore un ?

 Mercredi 24 août, les autorités sanitaires françaises ont révélé que plus de 14 000 femmes enceintes ont été exposées à l’acide valproïque – substance active de la Dépakine et de ses génériques – en France entre 2007 et 2014, alors même que les dangers de ce médicament pour l’enfant à naître étaient connus, et sa prescription pendant la grossesse explicitement déconseillée depuis 2006.

Disponible depuis cinquante ans, ce médicament est indiqué essentiellement dans le cadre d’épilepsie et de troubles bipolaires. Les risques de malformations, suspectés dès les années 1980, concernent jusqu’à 10 % des enfants exposés in utero. Des troubles neuro-développementaux (atteinte du QI, autisme…), décrits après 2000, peuvent être présents dans 30 à 40 % des cas. (42% des enfants exposés au valproate de sodium durant la période foetale ont un QI inférieur à 80). Le nombre total de personnes handicapées à la suite d’une exposition prénatale à la Dépakine reste à déterminer. Il serait d’au moins 50 000 en France, selon l’Association d’aide aux parents d’enfants souffrant du syndrome de l’anticonvulsivant (Apesac), dont plusieurs familles ont porté plainte contre X, entraînant l’ouverture d’une enquête préliminaire.

Il a fallu un courage extraordinaire aux parents pour faire reconnaître ce syndrôme de l’anticonvulsivant, au début mal connu.

 Chronologie :

 1967 : Le valproate de sodium, un anti-épileptique, est commercialisé en France sous le nom de Dépakine par le laboratoire Sanofi, puis par les génériqueurs.

1982 : Une étude publiée dans The Lancet montre un premier effet tératogène (c’est-à-dire créant des malformations génitales sur le fœtus que porte la femme enceinte à qui il est prescrit) chez l’Homme. Selon elle, les enfants de femmes traitées au premier trimestre de la gestation présentent un risque de spina bifida (malformation de la colonne vertébrale) multiplié par 30.

1994 : De nouvelles publications décrivent les premiers troubles du développement de l’enfant (malformations congénitales, …), ce qui sera réaffirmé en 1997.

2000 : Modification de la notice à destination des patients qui désormais indiquera qu’en cas de grossesse ou d’allaitement, il conviendra de consulter son médecin. Elle n’évoque toujours pas pour autant les risques encourus par le fœtus.

2003 : Proposition du laboratoire Sanofi non retenue en France de modification du RCP (Résumé des caractéristiques du produit, destiné aux professionnels), avec la mention des retards de développement, ce qui sera le cas dans d’autres pays européens comme le Royaume-Uni, l’Allemagne, l’Irlande.

2006 : Prise de position en France avec la modification du RCP et de la notice. Mention des risques propres au valproate et retard de développement dans le RCP. La notice, quant à elle,  déconseille elle-même l’utilisation de la Dépakine chez la femme enceinte, mais sans pour autant mentionner les risques de malformation et de troubles du développement. S’en suivront d’autres modifications du RCP et de la notice en 2010, 2013 et 2015 (version actuelle).

Avril 2015 : Les autorités sanitaires décident que ce médicament ne doit plus en principe être prescrit aux femmes en âge d’avoir des enfants, sauf s’il n’existe pas d’alternative. Les patientes devant alors signer un formulaire de consentement, et le présenter au pharmacien avec l’ordonnance.

Mai 2015 : Une première plainte est déposée par les parents d’une jeune fille de 16 ans. Les expertises sont en cours (TGI Paris).

Juillet 2015 : La Ministre de la Santé, Marisol Touraine, demande à l’IGAS d’ouvrir une enquête concernant la prise de cet anti-épileptique pendant la grossesse, dont les effets indésirables liés au valproate de sodium sur le fœtus ont entraîné des malformations physiques et des troubles graves du comportement chez les enfants.

 Un dysfonctionnement généralisé

Plus qu’un véritable scandale, avec un responsable bien attribuable, le scandale de trop de la dépakine montre un dysfonctionnement généralisé de la sécurité du médicament. Des scandales, si l’on veut,  on en trouve en effet à la pelle.

Un premier scandale est que toutes les parties impliquées se défaussent les unes sur les autres, dans une attitude assez indigne,  au lieu de débattre de leurs responsabilités respectives, ce qui constitue une insulte supplémentaire aux victimes ;  les premiers communiqués de Sanofi constituent un modèle du (mauvais) genre, même si effectivement, il ne s’agit pas cette fois d’un scandale pharmaceutique, ou purement pharmaceutique. Un second scandale consiste dans le fait que l’agence française du médicament ait refusé le changement de notice proposé par Sanofi en 2003 et considéré comme trop alarmiste, au contraire de certaines de ses homologues étrangères. Un troisième scandale, d’où provient celui-ci, est un certain paternalisme médical qui fait que les spécialistes ont décidé qu’il était plus dangereux pour des femmes épileptiques enceintes d’arrêter leur traitement plutôt que de continuer la dépakine ; ce type de décision, sans discussion approfondie avec les patientes,  n’est plus aujourd’hui admissible. Un quatrième scandale est que la dépakine a pu être distribuée largement par les généralistes, sans connaissance approfondie de ses inconvénients. Il est lié à un cinquième scandale qui est que, pour les firmes pharmaceutiques, les femmes enceintes ne constituent pas un marché financièrement intéressant, mais, par contre à haut risque- les études de tératogénèse ne permettent pas de prévoir tous les problèmes potentiels. Par conséquent, les firmes pharmaceutiques préfèrent quasi-systématiquement contre-indiquer leurs médicaments aux femmes enceintes, et, le sachant, les médecins préfèrent quasi-systématiquement ignorer toutes les contre-indications – ils se trouveraient autrement  fort dépourvus en médicaments. C’est, entre autres raison, pourquoi Sanofi ne peut s’exonérer de toute responsabilité. Un sixième scandale consiste en ce que, même enfin clairement énoncées, les recommandations de l’agence du médicament sont ignorées : ainsi, l’une des dirigeantes des associations de victimes de la dépakine, en âge de procréer, s’est  vu prescrire par un généraliste et délivrer par un pharmacien de la dépakine  sans aucun avertissement sur ses dangers.  Un septième scandale consiste en ce que les différences de physiologie entre hommes et femmes sont assez ignorées par la recherche pharmaceutique ; sauf maladies réellement liées à son sexe, la femme est considérée comme un homme comme les autres et les études cliniques, pour des motifs d’ailleurs admissibles, comportent peu de femmes en âge de procréer, et nous manquons aussi de recherche fondamentale en ce domaine : « Car, en la matière, si bon nombre de pays ont mis du temps à comprendre l'importance qu'il y a à différencier - selon que l'on est un homme ou une femme - la recherche sur les maladies et les traitements qui doivent y être associés, la France a accumulé un retard considérable, au moins dix ans, par rapport à d'autres pays européens (Allemagne, Hollande, Suède, Italie), le Canada, surtout, les États-Unis ou encore Israël », explique Claudine Junien, généticienne ». Ainsi, par exemple, les problèmes d’endométrioses sont restés  assez généralement ignorés par le monde de la recherche médicale et pharmaceutique.

Politique de santé et pharmacovigilance ; le rôle des agences de santé

 Pour cette raison, le ministère a eu raison de mettre rapidement en place une procédure, on n’ose pas dire d’indemnisation, mais de soutien aux victimes, et c’est bien la seule chose intelligente qui semble avoir été faite dans ce nouveau scandale sanitaire. Pour le reste, nous allons entrer en  campagne électorale, et il serait bon que les dysfonctionnements majeurs et à répétition du système médico-pharmaceutique soient abordés et fassent l’objet de propositions. Et si l’Europe voulait faire la preuve de son utilité, elle mettrait au premier plan de son agenda une normalisation et une organisation à l’échelle européenne de la pharmacovigilance. Au fait, l’agence européenne du médicament est à Londres, et semble plongée dans une profonde léthargie. Que se passera-t-il en cas de Brexit  effectif ? La France aurait tout intérêt à entamer une réflexion de fonds sur la pharmacovigilance et à mettre son agence du médicament  en ordre de marche, avec de nouvelles ambitions.

DBV Technologies et Viaskin® : un beau succès

Dans un billet récent (Allergies : Epidemic in sight, Research needed ou Les allergies_ épidémie en vue, recherche indispensable), j’ai mentionné le défi que représentent l’explosion des allergies et la nécessité de la recherche pour en comprendre la cause et trouver des remèdes. Aussi l’occasion est–elle belle de mentionner un superbe succès français dans un domaine qui n’en compte pas tant : Viaskin, de la société DBV technologies, une technologie prometteuse dans le traitement des allergies alimentaires

Viaskin^® Peanut :

En juillet 2010, DBV a lancé le premier essai clinique du Viaskin® Peanut aux États-Unis. Viaskin® Peanut  est un patch, qui s’applique au haut du bras, destiné à traiter les allergies aux cacahuètes et produits contenant de l’arachide en désensibilisant les patients. Début octobre 2015, les résultats de phase clinique 2 (étude Olfus) ont confirmé les espoirs de la société et des malades. En 12 mois de traitement supplémentaires avec Viaskin Peanut 250 μg, le taux de patients répondeurs est passé à 70% par rapport à 50% par rapport à l’étude initiale plus courte – ce qui était déjà pas mal. . Les patients ‘répondeurs’ ont été définis par leur capacité à atteindre une dose réactive de protéine d'arachide égale ou supérieure à 1 000 mg de protéines d'arachide ou par une augmentation de ≥ 10 fois la dose réactive par rapport à la dose réactive initiale. La désensibilisation par Viaskin peanuts fonctionne bien, elle fonctionne même encore mieux, ce qui est important, chez les enfants de 4 à 11 ans. L’innocuité est parfaite, aucun effet indésirable grave n’a été observé, ce qui se reflète dans l’excellent  taux d’observance du traitement (96%), un paramètre aussi très important pour réussir la désensibilisation.

Les premiers espoirs placés dans Viaskin® Peanut sont donc confirmés, ce qui en fait le traitement le plus efficace et le mieux toléré pour soigner l’allergie aux arachides. L’efficacité chez les enfants est un atout important ; plus on désensibilise tôt, mieux c’est. « Viaskin pourrait devenir un traitement révolutionnaire pour les enfants souffrant d’allergie à l’arachide. » (Dr James R. Baker, Directeur de Fare, principale association de patients allergiques alimentaire aux Etats-Unis)

La technologie Viaskin^® - EPIT®

Viaskin® est un patch électrostatique qui  utilise les forces électrostatiques pour maintenir le principe actif sec (antigène) sur la surface du patch qui est mise en contact avec la peau. Il est facile à utiliser, peut être auto-administré, ne nécessite pas de préparation spéciale de la peau et n’est pas invasif. Il est basé sur la technologie EPIT^® (Epicutaneous immunotherapy ou Immunothérapie épicutanée). EPIT^® cible les cellules épidermiques de Langerhans qui ont le potentiel d’induire une réaction immunitaire, tout en affichant un profil hautement tolérogénique. En appliquant l’allergène directement au niveau du ganglion lymphatique par le biais des cellules de Langerhans, l’EPIT® active des cellules T régulatrices (Tregs) spécifiques capables de réguler à la baisse la réaction Th2 à l’allergène. L’innocuité de l’EPIT® s’explique par l’absence de passage des allergènes dans la circulation sanguine, tandis que son efficacité s’explique par l’activité présente dans le ganglion lymphatique. L’administration de l’allergène par Viaskin^® entraîne la libération de celui-ci dans la couche superficielle de la peau, en évitant tout passage passif dans le derme, le système lymphatique ou la circulation sanguine. L'immunothérapie épicutanée permet ainsi de traiter les patients sans induire de réactions allergiques systémiques, telles que l’anaphylaxie, extrêmement grave et parfois mortelle. Le profil d’innocuité de la méthode et l’immunomodulation induite par EPIT® pourraient permettre le traitement des allergies très tôt dans la vie.

Cette technologie, il fallait la mettre en œuvre de façon pratique, et c’est ce que fait le patch Viaskin^®. Viaskin^®, processus pharmaceutique innovant, utilise un électrospray pour pulvériser des couches de protéines homogènes, fines et sèches sur le patch, ce qui lui permet de délivrer des protéines par l’intermédiaire de la peau intacte. Le patch Viaskin® contient l’antigène sous forme sèche, ce qui, assure une préservation optimale de ses propriétés chimiques ; il crée une chambre de condensation avec la peau qui  augmente l’hydratation naturelle de la peau et solubilise l’antigène, lui permettant ainsi de pénétrer dans les couches supérieures de l’épiderme. L’antigène se trouve alors à proximité des cellules présentatrices d’antigène les plus tolérogéniques, les cellules de Langerhans., et ce, sans passage dans la circulation sanguine.

Un enjeu considérable de santé publique. Et l ’Europe ?

Environ 3 à 5% des américains souffrent d’allergie alimentaire, et la situation s’aggrave, avec une proportion de plus en plus élevée d’enfants touchés : jusqu’à 8% des enfants présentent une allergie alimentaire. Les patients développant ce type d’allergie sont tout particulièrement à risque de connaître des perturbations importantes dans leur vie quotidienne et le traitement précoce des allergies pourrait prévenir la progression de la maladie ou le développement de poly-allergies. Or, aucun traitement approuvé n’existe actuellement pour le jeune enfant allergique.

De quoi prédire un beau succès mérité  pour Viaskin® Peanut et ses petits frères moins avancés : Viaskin® Milk, pour le traitement de l’ allergie au lait de vache et Viaskin® Egg, pour le traitement de l’allergie aux œufs, et à la société DBV Technologies. Et une question : pourquoi la mise sur le marché de tels traitements innovants semble-telle plus difficile en Europe qu’aux USA, même lorsque la firme inventrice est Européenne. Il y a là, dans le domaine de l’innovation thérapeutique, quelque chose qui ne fonctionne pas bien.