Levothyrox : que s‘est-il passé ?

La nouvelle formule : progrès thérapeutique, problèmes réels, communication catastrophique

En mars, le laboratoire Merck retirait du marché français la formule « ancienne » du Levothirox , l’un des médicaments les plus prescrits, une hormone thyroïdienne destinée à corriger les dysfonctionnements de la thyroïde ou son absence. Cette formule était remplacée par une nouvelle formule plus stable : l’adjonction d’ acide ascorbique en particulier permet de réduire la tendance de la thyroxine à s’oxyder au cours du temps. Pour un médicament dont l’équilibre entre le  sous-dosage  ( entrainant asthénie, frilosité, bradycardie, prise de poids..) et surdosage (amaigrissement, sudation, tachycardie..) est extrêmement délicat , il s’agissait d’une amélioration a priori incontestable stabilisant et rendant plus précise la dose administrée.

Pourtant, depuis le changement de formule de cette hormone thyroïdienne, pas moins de 9 000 cas d’effets indésirables ont été signalés à mi-septembre, des effets indiscutables et qui paraissent bien liés à une augmentation ou une diminution de la quantité d‘hormones administrée, avec  des symptômes gênants, voire invalidants : fatigue, vertiges, troubles de la concentration, douleurs, palpitations… Rappelons tout de même que près de trois millions de Français, dont environ 85 % de femmes, sont traités par la Thyroxine, et que la transition s’est bien passée pour la très grande majorité des patients.

Reste que cela fait pourtant d’effets indésirables et indiscutables. Les études de bioéquivalence réalisées par Merck  de bioéquivalence avant la prescription sont extrêmement solides et documentées et, depuis leur publication intégrale sur le site de l’Ansm (300 pages !), personne ne les met en doute. Les nouveaux excipients sont extrêmement classiques et connus,  et ne peuvent  ^yre à l’origine du problème. Alors, que s‘est-il passé ?

Le Monde du 20 septembre a consacré un article copieux et fouillé à l’affaire. Une piste possible, pour certains cas, reste un effet nocebo, dû à l’angoisse des patients devant un changement de formule qui leur a été imposé sans information préalable,  une angoisse bien compréhensible tant le dosage de l’hormone est délicat – l’introduction de génériques avait précédemment suscité de nombreux problèmes en raison de différences même très faibles de biodisponibilité. A l’appui de cette hypothèse, les précédents belges, où un changement analogue de formule a été clairement annoncé,  précédé d’une campagne d’un an d’information et où le nombre d’effets indésirables rapportés a été minime ; au contraire, en Nouvelle Zélande, où, comme en France, la substitution a été brutale et non préparée, une flambée sans précédent de déclarations d’effets indésirables a été observée, amplifiée par une couverture médiatique erratique et la propagation de fausses rumeurs, entrainant une anxiété accrue.

Eh bien une fois de plus, le système de santé français – pas les laboratoires Merck !- ont choisi la pire solution en informant a minima les patients, les plaçant devant le fait accompli sans préparation, traitant- une fois de plus et de trop-, les patients et leurs associations en mineurs.  Et, habituelle griotte sur le gâteau, les premiers rapports d’effets indésirables ont été considéré avec condescendance, alors qu’il aurait fallu évidemment prévenir les patients de consulter leur médecin et de refaire les dosages habituels de suivi du traitement afin de comprendre ce qui se passait.

Revoir les pratiques médicales sur les problèmes thyroïdiens : surdiagnostic, surprescription, surablations..

Pour autant, personne ne peut plus contester la réalité et l’ampleur des effets nocifs observés. Le Monde propose une autre explication qui serait assez inquiétante. Les prescriptions de thyroxine ont augmentés de manière massive dans tous les pays, multipliées par 8 entre 1990 et 212 en France, et c’est parfois encore plus ailleurs. Selon le Pr Young,, endocrinologue à Bicêtre, l’explosion des traitements provient de la facilitation des dosages de TSH ( hormone thyroîdienne) souvent demandés par des généralistes pour des symptômes très peu spécifiques, comme perte de poids, de cheveux, fatigue..etc. Une valeur un peu anormale ( d’autant qu’on ne sait pas très bien définir la normalité en ce domaine comme en beaucoup d’autres) et en avant pour une prescription de Thyroxine, d’autant qu’elle est considérée comme un médicament plutôt anodin et peu cher. « Il y a eu une sorte de dérive progressive » conduisant à des surdiagnostics et  des surtraitements.

Alors contrairement aux véritables malades, qui ont un besoin vital de leur traitement, et d’un traitement précisément adapté et suivi périodiquement, un certain nombre de patients prendraient de la thyroxine comme un médicament de confort, quand ils se sentent fatigués. Peut-être utilisent-ils des boites anciennes, qu’ils ne renouvellent que très épisodiquement, où la quantité de thyroxine réelle est très diminuée ? Lorsqu’ils passent à la nouvelle formule, ils sont nettement surdosés et les problèmes apparaissent.

Si c’est le cas, et l’explosion des traitements pose sérieusement question, alors c’est  une pratique du diagnostic TSH et de son interprétation qu’il faut radicalement changer, et sans doute aussi, ne jamais commencer un traitement d’hormone thyroïdienne sans avoir vu un spécialiste.

C’est encore plus vrai dans le cas des cancers de la thyroïdes. Entre 1980 et 2012, le nombre des cancers de la thyroïide est passé de 1300 à 8200, le nombre des décès, lui, a diminué (de 500 à 400). Il existe un consensus pour considérer que l’essentiel de l’augmentation de ces cancers est lié à l’extension du dépistage et  « au surdiagnostic, c’est-à-dire au diagnostic de cancers qui qui, s’ils n’avaient pas été découverts , n’auraient provoqué ni symptômes , ni décès ».  (Martin Schlumberger, IGR).  En clair, poursuit Le Monde, des milliers de français subissent donc une ablation totale de la thyroïde, puis une prescription à vie de Thyroxine  pour rien ! Aux Usa, les pratiques médicales ont évolué : non traitement des nodules de moins de 10 mm, ne pas enlever toute la thyroïde pour les cancers à faible risque. Il serait urgent d’adapter ces mesures en France

Et, en passant, non il n’y a pas eu en France d’explosion de cancers de la thyroïde  suite à Tchernobyl !

Pas un problème pharmaceutique, mais médical. Actions judicaires mal fondées et vautours

Le « scandale » de la nouvelle formule de la levothyroxine ne met donc pas tant en cause l’industrie pharmaceutique, ni même les décisions purement scientifiques de l’Agence du Médicament, mais plutôt sa manière de traiter l’information et surtout l’ensemble des pratiques médicales ( surdiagnostic lié au progrès du dépistage, surtraitement par les médecins, et dans le cas des cancers, suropération par les chirurgiens). C’est cela qui devrait maintenant mobiliser les autorités de santé et une conférence de consensus associant experts et patients devraient être rapidement mise en p^lace afin d’instaurer de bonnes pratiques scientifiquement fondées.

Ce n’est pas le médicament et surtout pas sa nouvelle formule qui sont en cause – et celle-ci constitue bien un progrès. Et  pour ceux qui par habitude mettent en cause les laboratoires pharmaceutiques et les insultent, il faut rappeler ceci : Merck n’était nullement demandeur pour la mise au point d’une nouvelle formule, c’est l’ANSM ( l’agence du médicament) qui la leur a imposé et elle a représenté un coût important pour Merck. L’ANSM a eu raison d’exiger cette évolution, mais l’a géré de manière catastrophique en n’informant pas suffisamment les patients.

C’est dire que les plaintes déposées contre Merck sont assez incompréhensibles, sans objet et pourtant des perquisitions et une enquête préliminaire sont en cours. J’ai déjà eu l’occasion de la constater dans ce blog, l’incompétence, l’arbitraire, l’absurdité, parfois la mauvaise foi de la justice française en matière de santé pose problème, ainsi que son refus de prendre en compte aux avis des experts. Il y a là une politique pénale absurde, qui devient véritablement problématique pour le progrès thérapeutique, et qui, au vrai, constitue une exploitation assez immonde des douleurs des victimes et de leurs proches.  Derrière la plupart de ces plaintes figure , en tant qu’avocate Mme Bertella Geoffroy, qui, en tant que magistrate, a déjà envoyé dans une sinistre impasse  les pauvres victimes de l’amiante dans des procès au pénal et se porte très bien en conseillère régionale EELV. 

Il existe ainsi certains oiseaux noirs qu’on qualifie de charognards et qui n’ont pas excellent réputation. 

Les génériques : des économies au détriment des patients ?

Infections mortelles sous Docétaxel générique. Sauver les génériques au détriment des patients ?

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) informe, dans un courrier adressé aux professionnels de santé, mercredi 15 février, de la survenue de 6 cas d’entérocolites sur terrain neutropénique, dont 5 ayant conduit au décès, chez des patientes traitées par docétaxel. Tous ces cas concernaient des femmes, âgées de 46 à 73 ans, atteintes d’un cancer du sein.

Au mois d’août 2016, des médecins de l’IGR (Institut Gustave Roussy) contactent l’Agence du médicament. Ils lui signifient que quatre femmes ont fait des chocs septiques après administration du générique du Docétaxel et que, parmi elles, trois sont décédées. Elles avaient entre 45 et 69 ans et,  fait observer un cancérologue, elles étaient «ni âgées ni fragiles», et le pronostic était plutôt favorable Deux autres sont mortes à Rennes. Enfin, si une autre patiente de 59 ans est morte à l’Institut Curie en juin 2016, puis une autre encore en février 2017. A chaque fois, le tableau d’infection grave est le même, totalement inhabituel, sans précédent. et le même médicament est impliqué : non pas le médicament orignal, le Docétaxel de Sanofi, mais le Docétaxel du génériqueur indien Accord.

On notera que les centres anticancéreux impliqués ont immédiatement remplacé le Docetaxel par le Paclitaxel. On notera aussi la longueur de la réaction de l'ANSM, et surtout que même, après le dernier décès, l’ANSM n’a formulé aucune recommandation : « Aucune recommandation n’est formulée à date en l’absence d’éléments complémentaires d’investigation… La suspension du générique d'Accord n'est « pas à l'ordre du jour !!! »,. Il faudra combien de morts ? Mais peut-être l’ANSM a-t-elle pris pour argent comptant la réaction du pharmacien (ir ?)responsable de Accord : « «Tous les médicaments ont des effets indésirables. Il n’y a rien de particulier. Il n’y a aucun problème. Le nombre de décès éventuellement rapporté au global en France est tout à fait dans les normes ». Et l’on ne sait toujours pas si des cas similaires ont été observés à l’étranger.

Et surtout, j’espère que la réaction très amortie de l’ANSM ne s’explique pas principalement par le souci de défendre coûte que coûte, et quelles que soient les conséquences pour les patients, la politique de substitution par les génériques. Car le recours, rendu obligatoire par les organismes payeurs au générique mortel d’Accord du Docétaxel résulte de cette politique et de la recherche forcenée d’économies. Sauver les génériques au détriment des patients ?

Pourquoi sommes-nous tombés si bas ?

Dans un blog récent (Médicaments_ Epidémies de pénuries), j’ai aussi rappelé les ruptures de stocks dans le domaine du médicament, de plus en plus nombreuses et parfois dramatiques ( par exemple, le Caelix, dérivé de la doxorubicine, indispensable pour les patients à risque cardiaque). En 2012, 80% des médecins traitant des cancers ont dû faire face à des pénuries de médicaments indispensables ; ces ruptures ont aussi touché des médicaments importants et très répandus, ainsi le Levothyrox pour les dérèglements de la thyroïde,- l’’agence du médicament a du autoriser en urgence un équivalent italien, mais, ce type de traitement est très sensible à de faibles variations de doses

C’est une situation dangereuse et anormale qui s’installe dans l’indifférence générale. Naguère (Il n’y a guère !)cette situation aurait paru incroyable, inacceptable ;l’industrie pharmaceutique se faisait gloire d’assurer sans défaut la distribution de ses médicaments, en partenariat avec les pharmaciens, et les agences de régulation y veillaient aussi soigneusement.

Mais le médicament, en dépit des services qu’il rend (combien d’opérations d’ulcères stomacaux ?)a toujours été le sacrifié prioritaire des politiques de santé. Il a fallu substituer systématiquement les génériques aux produits princeps (et non un générique n’est pas toujours équivalent au produit princeps !), puis des génériques moins chers que les autres génériques. Alors Les fabrications se font dans des pays en plus en plus exotiques et dans conditions pratiquement de moins en moins contrôlées, à flux tendus. D’où les problèmes de rupture d’approvisionnement et de qualité.

Des patients en meurent ! A quand une vraie politique du médicament !

Dépakine : pour une politique européenne de la pharmacovigilance

Depakine, un scandale de trop ? Encore un ?

 Mercredi 24 août, les autorités sanitaires françaises ont révélé que plus de 14 000 femmes enceintes ont été exposées à l’acide valproïque – substance active de la Dépakine et de ses génériques – en France entre 2007 et 2014, alors même que les dangers de ce médicament pour l’enfant à naître étaient connus, et sa prescription pendant la grossesse explicitement déconseillée depuis 2006.

Disponible depuis cinquante ans, ce médicament est indiqué essentiellement dans le cadre d’épilepsie et de troubles bipolaires. Les risques de malformations, suspectés dès les années 1980, concernent jusqu’à 10 % des enfants exposés in utero. Des troubles neuro-développementaux (atteinte du QI, autisme…), décrits après 2000, peuvent être présents dans 30 à 40 % des cas. (42% des enfants exposés au valproate de sodium durant la période foetale ont un QI inférieur à 80). Le nombre total de personnes handicapées à la suite d’une exposition prénatale à la Dépakine reste à déterminer. Il serait d’au moins 50 000 en France, selon l’Association d’aide aux parents d’enfants souffrant du syndrome de l’anticonvulsivant (Apesac), dont plusieurs familles ont porté plainte contre X, entraînant l’ouverture d’une enquête préliminaire.

Il a fallu un courage extraordinaire aux parents pour faire reconnaître ce syndrôme de l’anticonvulsivant, au début mal connu.

 Chronologie :

 1967 : Le valproate de sodium, un anti-épileptique, est commercialisé en France sous le nom de Dépakine par le laboratoire Sanofi, puis par les génériqueurs.

1982 : Une étude publiée dans The Lancet montre un premier effet tératogène (c’est-à-dire créant des malformations génitales sur le fœtus que porte la femme enceinte à qui il est prescrit) chez l’Homme. Selon elle, les enfants de femmes traitées au premier trimestre de la gestation présentent un risque de spina bifida (malformation de la colonne vertébrale) multiplié par 30.

1994 : De nouvelles publications décrivent les premiers troubles du développement de l’enfant (malformations congénitales, …), ce qui sera réaffirmé en 1997.

2000 : Modification de la notice à destination des patients qui désormais indiquera qu’en cas de grossesse ou d’allaitement, il conviendra de consulter son médecin. Elle n’évoque toujours pas pour autant les risques encourus par le fœtus.

2003 : Proposition du laboratoire Sanofi non retenue en France de modification du RCP (Résumé des caractéristiques du produit, destiné aux professionnels), avec la mention des retards de développement, ce qui sera le cas dans d’autres pays européens comme le Royaume-Uni, l’Allemagne, l’Irlande.

2006 : Prise de position en France avec la modification du RCP et de la notice. Mention des risques propres au valproate et retard de développement dans le RCP. La notice, quant à elle,  déconseille elle-même l’utilisation de la Dépakine chez la femme enceinte, mais sans pour autant mentionner les risques de malformation et de troubles du développement. S’en suivront d’autres modifications du RCP et de la notice en 2010, 2013 et 2015 (version actuelle).

Avril 2015 : Les autorités sanitaires décident que ce médicament ne doit plus en principe être prescrit aux femmes en âge d’avoir des enfants, sauf s’il n’existe pas d’alternative. Les patientes devant alors signer un formulaire de consentement, et le présenter au pharmacien avec l’ordonnance.

Mai 2015 : Une première plainte est déposée par les parents d’une jeune fille de 16 ans. Les expertises sont en cours (TGI Paris).

Juillet 2015 : La Ministre de la Santé, Marisol Touraine, demande à l’IGAS d’ouvrir une enquête concernant la prise de cet anti-épileptique pendant la grossesse, dont les effets indésirables liés au valproate de sodium sur le fœtus ont entraîné des malformations physiques et des troubles graves du comportement chez les enfants.

 Un dysfonctionnement généralisé

Plus qu’un véritable scandale, avec un responsable bien attribuable, le scandale de trop de la dépakine montre un dysfonctionnement généralisé de la sécurité du médicament. Des scandales, si l’on veut,  on en trouve en effet à la pelle.

Un premier scandale est que toutes les parties impliquées se défaussent les unes sur les autres, dans une attitude assez indigne,  au lieu de débattre de leurs responsabilités respectives, ce qui constitue une insulte supplémentaire aux victimes ;  les premiers communiqués de Sanofi constituent un modèle du (mauvais) genre, même si effectivement, il ne s’agit pas cette fois d’un scandale pharmaceutique, ou purement pharmaceutique. Un second scandale consiste dans le fait que l’agence française du médicament ait refusé le changement de notice proposé par Sanofi en 2003 et considéré comme trop alarmiste, au contraire de certaines de ses homologues étrangères. Un troisième scandale, d’où provient celui-ci, est un certain paternalisme médical qui fait que les spécialistes ont décidé qu’il était plus dangereux pour des femmes épileptiques enceintes d’arrêter leur traitement plutôt que de continuer la dépakine ; ce type de décision, sans discussion approfondie avec les patientes,  n’est plus aujourd’hui admissible. Un quatrième scandale est que la dépakine a pu être distribuée largement par les généralistes, sans connaissance approfondie de ses inconvénients. Il est lié à un cinquième scandale qui est que, pour les firmes pharmaceutiques, les femmes enceintes ne constituent pas un marché financièrement intéressant, mais, par contre à haut risque- les études de tératogénèse ne permettent pas de prévoir tous les problèmes potentiels. Par conséquent, les firmes pharmaceutiques préfèrent quasi-systématiquement contre-indiquer leurs médicaments aux femmes enceintes, et, le sachant, les médecins préfèrent quasi-systématiquement ignorer toutes les contre-indications – ils se trouveraient autrement  fort dépourvus en médicaments. C’est, entre autres raison, pourquoi Sanofi ne peut s’exonérer de toute responsabilité. Un sixième scandale consiste en ce que, même enfin clairement énoncées, les recommandations de l’agence du médicament sont ignorées : ainsi, l’une des dirigeantes des associations de victimes de la dépakine, en âge de procréer, s’est  vu prescrire par un généraliste et délivrer par un pharmacien de la dépakine  sans aucun avertissement sur ses dangers.  Un septième scandale consiste en ce que les différences de physiologie entre hommes et femmes sont assez ignorées par la recherche pharmaceutique ; sauf maladies réellement liées à son sexe, la femme est considérée comme un homme comme les autres et les études cliniques, pour des motifs d’ailleurs admissibles, comportent peu de femmes en âge de procréer, et nous manquons aussi de recherche fondamentale en ce domaine : « Car, en la matière, si bon nombre de pays ont mis du temps à comprendre l'importance qu'il y a à différencier - selon que l'on est un homme ou une femme - la recherche sur les maladies et les traitements qui doivent y être associés, la France a accumulé un retard considérable, au moins dix ans, par rapport à d'autres pays européens (Allemagne, Hollande, Suède, Italie), le Canada, surtout, les États-Unis ou encore Israël », explique Claudine Junien, généticienne ». Ainsi, par exemple, les problèmes d’endométrioses sont restés  assez généralement ignorés par le monde de la recherche médicale et pharmaceutique.

Politique de santé et pharmacovigilance ; le rôle des agences de santé

 Pour cette raison, le ministère a eu raison de mettre rapidement en place une procédure, on n’ose pas dire d’indemnisation, mais de soutien aux victimes, et c’est bien la seule chose intelligente qui semble avoir été faite dans ce nouveau scandale sanitaire. Pour le reste, nous allons entrer en  campagne électorale, et il serait bon que les dysfonctionnements majeurs et à répétition du système médico-pharmaceutique soient abordés et fassent l’objet de propositions. Et si l’Europe voulait faire la preuve de son utilité, elle mettrait au premier plan de son agenda une normalisation et une organisation à l’échelle européenne de la pharmacovigilance. Au fait, l’agence européenne du médicament est à Londres, et semble plongée dans une profonde léthargie. Que se passera-t-il en cas de Brexit  effectif ? La France aurait tout intérêt à entamer une réflexion de fonds sur la pharmacovigilance et à mettre son agence du médicament  en ordre de marche, avec de nouvelles ambitions.

Essais thérapeutiques : l' accident de Rennes. Bilan

Le 17 janvier, pour la première fois en Europe, un homme, Guillaume Molinet, trouvait la mort lors d'un essai clinique et cinq autres étaient hospitalisés avec des troubles neurologiques lors d’un essai clinique mené par la société Biotrial pour le laboratoire Bial. Le moins qu’on puisse faire est d’abord de rendre hommage à tous ceux sans qui aucun nouveau médicament ne verrait le jour, les volontaires sains qui acceptent, pour une indemnisation faible, de se prêter aux études de phase I (volontaire sain). Cela oblige également à essayer de comprendre ce qui s’est passé, et ce qui peut être fait à l’avenir pour l’éviter.

De l’étude menée par l’Agence du médicament (ANSM), il apparait qu’il n’y a eu aucun manquement aux règles en vigueur, et que la toxicité révélée est d’un type nouveau, complètement inattendu. Même si ce type d’accident est devenu extrêmement rare, il faut mieux prendre en compte l’inattendu et le fait qu’un médicament n’est jamais anodin ; des préconisations de bon sens concernant la dose maximale à administrer, l’escalade des doses , la sélection des volontaire et la transparence des essais de phases I, plus restrictives que celles en vigueur, devront être menées.

La molécule et les études précliniques

La molécule BIA 10‐2474 des Laboratoires Bial (Portela & Ca, Portugal) appartient à la famille des inhibiteurs de la FAAH, enzyme dégradant l’anandamide, qui est une forme de cannabis naturel secrété par l’organisme. La recherche dans le domaine des inhibiteurs de la FAAH a été portée par des espoirs importants et des perspectives d’indications thérapeutiques très diverses : douleur, vomissements, anxiété, troubles de l’humeur, maladie de Parkinson, chorée de Huntington, diverses indications cardiovasculaires… Plus d’une dizaine d’inhibiteurs de ce type sont, ou ont déjà été, étudiés en clinique par Sanofi‐Aventis, Astellas, Bristol‐Myers Squibb, Janssen & Janssen, Vernalis, Pfizer, etc. aucun n’ayant, à ce jour, été commercialisé, en raison d’une efficacité jugée décevante ; mais aucun problème de toxicité n’a été rapporté.

La structure chimique de cette molécule n’évoque a priori rien de particulier. Son originalité est relative ; elle peut être considérée comme une « variation » autour de molécules antérieurement développées comme inhibiteurs de la FAAH. Par rapport aux molécules antérieures, le BIA 10‐2474 a une activité relativement faible (240 fois moins que la molécule concurrente de Pfizer) et est moins spécifique. Néanmoins, elle semble avoir un mécanisme d’action assez original, avec une pente dose-effet très pentue (tout ou rien) et surtout une inhibition très prolongée, mais non irréversible, encore complète au bout de 8 heures chez l’homme et persistant au-delà de vingt-quatre heures, alors que la molécule a disparu du plasma). Elle pouvait donc présenter un certain intérêt, d’autant qu’elle s’est révélé plus active chez l’homme que chez l’animal ; chez le singe, l’effet maximal est atteint pour 0.5mg/kg et le système cannabinoïde est saturé au-delà de 1mg/kg. Les doses extrapolées chez l’homme se situaient entre 10 et 40 mg ; or l‘effet maximal était atteint dès 5 mg.

Commentaire : Cependant, la structure de la molécule comportait une imidazole urée, structure instable et considérée comme problématique dans de nombreux services de chimie thérapeutique, et que de nombreux laboratoires n'auraient pas développés Son développement nécessitait une étude préclinique impeccable (voir ci-après) et certainement de très grands précautions dans l’étude clinique.

Biotrial prévoyait de développer la molécule en analgésie et le dossier préclinique montrait bien une très forte activité analgésique en association avec des dérivés cannabinoïdes, comme attendu. Les études toxicologiques précliniques ont concerné, quatre espèces différentes (rat, souris, chien et singe), ce qui est très peu fréquent (surtout pour une molécule non particulièrement innovante) et ont été menées dans deux centres de bonne réputation ; ce n’est pas qu’une toxicité particulière était attendue, mais le laboratoire Biotrial ayant pris du retard dans les essais cliniques a avancé certaines phases de toxicologie préclinique. Chez le rat et la souris, des atteintes cérébrales, notamment au niveau des hippocampes avec une gliose et une infiltration par des cellules inflammatoires ont été notées chez trois animaux traités avec de très fortes doses (500 mg/Kg/24h sur 4 semaines et un rat de l’étude 150mg/Kg/24h sur 4 semaines.  Ces atteintes semblent assez fréquemment observées chez les rongeurs lors d’études de ce type et n’étaient a priori pas de nature à générer un signal. Chez le singe, lors des études sur 4 semaines menées avec des doses de respectivement, 10, 50 et 100 mg/Kg/24h des atteintes de la medulla oblongata (bulbe rachidien) à type d’« axonal dystrophy » ont été notées chez quelques animaux du groupe 100 mg/Kg/24h et non chez ceux recevant des doses inférieures. Il est difficile de se prononcer sur la nature histologique précise de cette atteinte. Un primate est mort et d’autres ont dû être sacrifiés pour raisons éthiques, mais à très fortes doses correspondant à 100 fois la dose maximal administrée chez l’homme en doses répétées.  La conclusion du Comité Spécial est claire : « Le dossier des études animales du BIA 10‐2474 semble globalement de bonne qualité et aucun élément dans les données que le CSST a étudié ne constituait un signal de nature à contre‐indiquer un passage chez l’homme. Ceci est notamment vrai pour la toxicité d’expression neurologique avec des atteintes du système nerveux central et du système nerveux autonome ayant affecté un petit nombre d’animaux traités aux plus fortes doses. Ce caractère a priori non alarmant des atteintes neurologiques observées a été confirmé par l’examen des coupes des tissus concernés par les experts du CSST ».

Un accident imprévisible

Le premier volontaire a été hospitalisé dans la soirée du 10 janvier 2016, jour de la cinquième, administration du produit à l’essai. Deux autres volontaires ont été hospitalisés le 11 janvier (jour de la sixième administration), deux autres le 12 janvier (lendemain de la dernière administration) et le dernier volontaire le 13 janvier, soitdeux jours après la dernière administration. Les principaux symptômes cliniques relevés ont été :‐ des céphalées, présentes chez les cinq volontaires, très sévères chez l’un mais ne survenant cependant pas en « coup de tonnerre », ‐ des signes cérébelleux chez trois volontaires,‐ des troubles de la conscience (chez trois volontaires) allant d’un ralentissement psychomoteur au coma (chez le volontaire décédé),‐ des troubles mnésiques chez deux volontaires. D’autres symptômes n’ont été notés qu’une seule fois : diplopie, paresthésies des cuisses, hémiparésie avec « tremblements » de l’hémicorps sans syndrome pyramidal, douleur etb raideur du rachis. Pour trois volontaires, l’évolution du tableau clinique initial s’est faite vers l’aggravation : le premier sujet hospitalisé est passé en état de mort encéphalique trois jours après le début des troubles. Pour les deux autres, le tableau s’est aggravé pendant trois à quatre jours avant une phase de stabilisation (de deux à trois jours), puis d’amélioration. Ces deux volontaires gardaient cependant des troubles (essentiellement cérébelleux et mnésiques) à leur sortie du CHU de Rennes.

Pour les deux volontaires dont les troubles étaient mineurs ou, de ce fait, d’interprétation délicate, aucune aggravation n’a été notée ce qui a justifié leur sortie du

CHU sans séquelle apparente.

L’accident survenu lors de l’essai du BIA 10‐2474 au centre Biotrial de Rennes revêt un caractère indiscutablement stupéfiant et inédit de par : ‐ sa gravité (plusieurs volontaires de la même cohorte ayant du être hospitalisés, l’un d’entre eux étant décédé dans les jours suivant son admission) ; ‐ le fait, qu’apparemment, les études de toxicologie, pourtant menées sur quatre espèces animales jusqu’à des doses très élevées, ne montraient pas de lésions ou de tableau de nature à prédire une toxicité neurologique particulière,‐ le caractère très inhabituel de la présentation clinique et radiologique de l’atteinte cérébrale observée chez plusieurs volontaires de la cohorte MAD n°5,ne s’apparentant à rien de connu à ce jour,‐ le fait qu’aucun signe patent, neurologique ou radiologique, de ce type n’ait été retrouvé chez les autres volontaires (certains ayant absorbé jusqu’à 100 mg en dose unique ou 200 mg en dose cumulée sur 10 jours),‐ enfin, le fait que cet accident soit survenu avec une molécule apparentée à d’autres composés (une dizaine) dont plusieurs ont vu leur développement abandonné du fait d’une efficacité insuffisante sans qu’aucune toxicité neurologique ou autre n’ait été observée.

Aurait-il pu être évité ? Les recommandations du CCST (Comité Scientifique Spécialisé Temporaire)

Les études précliniques et cliniques ont été faites selon les règles en vigueur. Le rapport du CCST insiste sur le fait que « en particulier, et contrairement à ce qui a pu être dit de manière erronée par plusieurs vecteurs d’information, il n’y a pas eu de chevauchement temporel entre les différentes cohortes, notamment en dose répétées ascendantes ». Bien que toutes les règles en vigueur aient été suivies, le CCST pointe deux particularités qui auraient dû conduire à une modification de l’essai clinique dans le sens d’une prudence accrue, surtout étant donné le profil particulier de la molécule en terme de durée d’action et de courbe « tout ou rien »., et qui l’amène à proposer quatre nouvelles recommandations pour les essais cliniques.

1)      D’après les étude précliniques,  la dose maximale prévue pour être testée chez les volontaires a été fixée à 100 mg, que ce soit en administration unique ou répétée. Nous avons vu que ce choix apparaît a priori logique et la règle, qui veut que l’on ne dépasse pas en première administration à l’homme une dose correspondant à la NOAEL  No adverse effect), a été ici respectée. Or, le produit s’est révélé chez l’homme plus efficace qu’attendu et l’inhibition de la FAAH (mécanisme allégué de l’activité pharmacologique du BIA 10‐2474) est obtenue, chez l’homme, pour 1,25 mg et est quasi‐complète à 5 mg. Dans ces conditions, choisir 100 mg revenait à tester une dose 20 à 50 fois supérieure à celle supposée efficace, ce qui semble résolument excessif. Ce point majeur en terme de sécurité ne pouvait pas être anticipé lors de l’approbation et de l’initiation de l’essai (seules les données animales étant connues).

2)      En revanche, il eut été logique et attendu que le plan d’escalade de doses, qui était tout à fait classique , soit revu à la lumière des données pharmacocinétiques recueillies chez les volontaires. Dans cette optique, une progression géométrique (surtout de raison 2 ou plus) maintenue jusqu’au terme de l’escalade ne paraît pas raisonnable. Le CSST recommande donc que les progressions de type géométrique soient, dans la mesure du possible, évitées ou, du moins, que leur raison soit réduite en fin de progression.

3)       le CCST a préconisé une troisième mesure, qui n’aurait pas permis d’éviter le décès et les accidents observés lors de cette étude clinique, mais qui parait de bon sens : «  pour les médicaments à tropisme « système nerveux central », le bilan pratiqué pour la sélection, l’inclusion et le suivi clinique des volontaires dans une étude de Phase 1 devrait impérativement comprendre une évaluation neuropsychologique avec entretien clinique et tests cognitifs ».

4)      Enfin, le CSST souhaiterait que nonobstant les nécessaires considérations pour la propriété industrielle, un débat, au niveau européen et international, s’ouvre au sujet de l’accès aux données des essais de première administration à l’homme et de Phase 1, en cours ou ayant été antérieurement menés. Ceci constituerait indiscutablement un progrès en matière de protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales. Par exemple, la comparaison avec les protocoles d’étude de produits antérieurement développés ou l’accès facilité aux données de toxicologie et de tolérance clinique permettrait une analyse comparative très utile, notamment lors de l’analyse d’un protocole en vue d’un avis sur son autorisation.

Le minimum du respect dû aux victimes de cet accident thérapeutique serait en effet que soient adoptées très rapidement les préconisations du CCST : i.e. ne pas tester chez l’homme, en première administration,  des doses significativement plus élevées que celles qui, d‘après les études précliniques ou les premiers résultats cliniques, suffiraient à l’action thérapeutique (et si on n’est obligé d’aller plus haut que prévu, c’est qu’il y a un problème inattendu et cela devrait aussi provoquer un arrêt de l’essai), escalade plus prudente vers les doses plus élevées, sélection supplémentaire des volontaires pour certaines études, accès aux données de phase I pour les agences. Nous nous sommes trouvé en présence d’une toxicité de nature inconnue ; j’ y ajouterai donc la nécessité de comprendre la toxicité particulière observée lors de cet essai et de mener les études nécessaires à cette compréhension. En ce qui concerne plus précisément le système endocannabinoïde,   il parait nécessaire d’explorer les conséquences pharmacologiques de deux enzymes chez le rongeur au lieu d’un seul chez l’homme sur l’applicabilité des modèles rongeurs- même s’il est peu probable, compte-tenu des données obtenues avec les produits de la compétition, que ce soit l’une des causes de la toxicité du BIH.

Le traitement médiatique

Le traitement médiatique général de cet affaire a été empreint d’une retenue, d’un respect des victimes et d’une circonspection louables, à l’exception d’un journal, Le Figaro qui n’a cessé de multiplier approximations et contre- vérités. Exemples :

« Traitement ou prévention de pas moins de 41 maladies! Dans la demande provisoire américaine déposée le 24 juillet 2012, juste un an avant la demande de brevet international, le laboratoire Bial envisageait l'utilisation du composé dans le traitement ou la prévention de pas moins de 41 maladies! »

Ben oui, dans un brevet, on revendique tout ce qu’on peut raisonnablement revendiquer, c’est la règle même du jeu. Mais dans l’étude clinique, une indication était visée, celle de l’antalgie.

« La dangerosité de la molécule qui a conduit au décès d'un volontaire sain lors de l'essai clinique à Rennes en janvier dernier, et à des séquelles chez d'autres, a-t-elle été maquillée pour en minimiser les risques -Bial/Biotrial: une molécule à la dangerosité prédictible ? »

Réponse : non. Et quand le Figaro note que les toxicités et mêmes morts observées à très fortes doses dans les études précliniques chez l’animal, sans rapport avec celles administrées à l’homme, auraient été dissimulées, il ignore- ou fait semblant- le principe même de ces études de sécurité : les doses sont augmentées chez l’animal jusqu’à ce qu’apparaisse une toxicité. Tous les médicaments sur le marché ont montré une toxicité dans les études précliniques.

 « Après cet accident, l'ANSM comme le laboratoire portugais Bial se retranchaient derrière le secret industriel et médical pour ne pas communiquer à une communauté internationale ébahie, les documents relatifs à l'essai ».

Faux : l’ANSM, agence du médicament a été d’une rapidité et d’une transparence exemplaires.

Etc. etc.

Le Figaro a même parlé d’opération de déstabilisation du président de l’agence du médicament… Ignorance, exploitation scandaleuse, intérêts opaques ? En tous cas, Le Figaro a été une exception assez malvenue dans l’ensemble d’une  presse écrite, radio, télé impeccable.

Teva, furosémide, somnifère – Etrangeté médiatique et administrative

Dans l’affaire du remplacement d’un diurétique (Furosémide) par un somnifère – un accident rarissime- dans une installation du laboratoire Teva, géant des médicaments  génériques, il existe une vraie étrangeté médiatique et administrative.

L’Agence du médicament (ANSM)  n’a relevé « aucun dysfonctionnement dans l'usine de Sens ». Les media n’ont pas mis ce diagnostic en cause et ont rapporté de façon peu critique l’hypothèse d’un acte de malveillance mis en avant par la direction de l’usine.

Sur un site pharmaceutique, il y a une personne responsable légalement, administrativement, c’est le pharmacien responsable, mission lourde, difficile, stressante.

Or que dit le pharmacien responsable du site de Teva ? Ou plutôt, que disait-il, car il a démissionné. Dans un article du mardi 11 juin, Le Figaro a révélé que dans un courrier adressé en novembre 2011 au président du laboratoire, l'ancien pharmacien responsable indiquait  qu'il ne peut plus « accepter d'être associé aux pratiques de l'entreprise en matière de qualité qui sont insuffisantes au regard de la taille de celle-ci ». Le Figaro évoquait également un rapport d'expertise réalisé par le cabinet Capital Santé et remis à la direction de Teva début 2013. Ce document soulevait le problème d'un « malaise général » notamment dû à l'expansion rapide du groupe qui n'a pas été sans conséquence. Face à la surcharge de travail, des horaires à rallonge, les salariés souffrent de leurs conditions de travail. Résultats : les démissions représentaient 20% des départs de l'entreprise en 2011 et le taux d'absentéisme (16%) y est quatre fois élevé que la moyenne nationale dans le privé (3,84%).

Ce seraient donc bien le fonctionnement et le management de l’entreprise qui sont en cause. Et aussi, la pression intense à la baisse sur les prix des médicaments et la politique de génériques obligatoires, même si dans certains cas, les patients les supportent moins bien.

Si ces informations sont avérées, alors cela signifie qu’un pharmacien responsable peut dire au directeur d’usine que ses pratiques sont dangereuses, peut refuser de les approuver, peut même démissionner pour les dénoncer, et que l’agence du médicament l’(ANSM) et ses pharmaciens inspecteurs trouvent que c’est un fonctionnement normal !

Si j’avais envie d’être ironique, je dirai quel manque de confraternité ! Mais comme je suis en colère, je dirai  plutôt qu’a l’ANSM, malgré le troisième changement de nom, ces gens n’ont toujours pas compris et pas changé et que des comptes doivent être rendus.

Amères pilules_ Pour des Etats Généraux du Médicament

Pilules contraceptives, chiffres, bénéfices et risques

La révélation des dangers vasculaires liés à l’utilisation des pilules contraceptives les plus récentes a entraîné des polémiques et réactions parfois dangereuses et donné l’impression que le système sanitaire français trébuche de scandale en scandale. Cette polémique sur les pilules contraceptives debrait provoquer une réflexion approfondie sur le médicament en général.

En France, 55% des femmes de 15 à 49 ans (71% des moins de 35 ans) utilisent une pilule contraceptive. C’est le moyen le plus efficace de contraception. L’utilisation de la pilule entraîne un risque de trouble thromboembolique (thrombose veineuse, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral…).

L’estimation de ce risque est actuellement la suivante :  deux cas par an pour dix mille femmes pour les pilules de premières et deuxièmes générations, de  3 ou 4 cas par an pour dix mille femmes  pour les pilules microdosées  de troisième ou quatrième génération. Il est de 0.5 à 1 cas pour dix mille par an pour des femmes non traitées, et de 6 cas pour dix mille en cas de grossesse. Donc, le risque vasculaire des pilules, même de troisième ou quatrième génération est très faible, moindre que celui de la grossesse, je répète, moindre que celui de la grossesse.

En France, depuis 1985, 13 cas de décès  ont été recensés : (1 cas pour la 1ère génération, 6 cas pour la 2ème génération, 4 cas pour la 3ème génération, 2 cas pour la 4ème génération). Sur les 244 accidents thromboemboliques veineux signalés à la pharmacovigilance, on compte 155 guérisons sans séquelles, 26 guérisons avec séquelles, 17 guérisons en cours, 46 sans information. Il existe une sous-déclaration probablement importante à la pharmacovigilance, mais qui ne devrait concerner que des accidents de moindre importance.

Les principaux facteurs de risques sont connus et bien indiqués dans les notices (tabac, obésité, antécédents familiaux thromboemboliques,hypertension artérielle, immobilisation prolongée, âge) de même que les signes précurseurs qui doivent entraîner un arrêt du traitement et une consultation ou un examen : douleur et/ou œdème inhabituel d'une jambe, douleur importante et brutale dans la poitrine, essoufflement soudain, toux de survenue brutale, céphalées inhabituelles, sévères, prolongées,cécité brutale, partielle ou totale… Ceci doit être particulièrement suivi dans la première année de traitement.

L’ensemble des données sur les pilules de troisième et quatrième génération (et leur coût ?) ont conduit les agences du médicament européennes américaines, canadienne, danoises à mener des études approfondies Toutes ont conclu a un rapport bénéfice/risque favorable. Favorable ! (Ce qui rappelle tout de même qu’il existe un risque)

Au risque (faible) de lasser, le risque d’une contraception par la pilule est moindre que celui d’une grossesse, (c’est clair, Even et Debré ?) Alors, derrière la campagne qui s’est déclenchée, comment ne pas entendre les remugles rétrogrades de ceux qui, au fond, n’ont jamais accepté la contraception, des mandarins amers, les Debré-Even, les contempteurs du progrès, et aussi, nouveauté, des avocats qui envient l’opulence de leurs confrères américains spécialisés dans les conflits liés à la santé.

On a même entendu des recommandations pour le moins étrange, comme l’utilisation du stérilet (une forme de contraception punitive, donc acceptable ?) : 3 à 9% d’infections pouvant conduire à une stérilité, choc septiques, perforations, dysménorrhées, hémorragies, pour une efficacité trois fois moindre que la pilule, donc une alternative acceptable en cas de risque avéré avec la pilule,et sûrement pas pour une première contraception)

Aussi ne faut-il pas s’étonner que la première réaction du Président de l’agence du médicament française a été de conseiller aux femmes…de ne pas arrêter leur contraception quelle qu’elle soit. Le déremboursement des pilules de troisième et quatrième génération, malgré (parce que ?) le fait que le remboursement en 2011 ait été obtenu après un combat long et pénible des associations féministes est clairement un geste d’économie, et non une question sanitaire. De même, l’arrêt de Diane 35, traitement contre l’acné, utilisé sans autorisation pour la contraception, dont les risques étaient connus, annoncés et exactement les mêmes que ceux des pilules de dernières générations, relève davantage d’un problème administratif que sanitaire.

Est-ce à dire que tout va bien ? non, car clairement, même faible, le risque de la pilule contraceptive, des médicaments en général, n’a sans doute pas assez rappelé, discuté, évalué avec les patients. Mais ce n’est pas la recherche de boucs émissaires  qui apportera la réponse. Ainsi :

La recherche vaine de boucs émissaires

Le matraquage des experts, compromis par leurs liens avec l’industrie pharmaceutique et forcément partiaux est à la mode : Le Monde (11 janvier 2003) s’y est essayé dans le cas des pilules de dernière génération, en mettant en cause un certain nombre de leader d’opinions – il est probable qu’il sera poursuivi.

Oui mais, ce sont bien les patientes et leurs médecins qui ont plébiscité ces pilules tant elles sont mieux tolérées, avec moins d’effets secondaires (prise de poids, tension mammaire, migraine, nausée). Elles ont apporté beaucoup à un très grand nombre de femmes qui attendaient ces progrès depuis plus de vingt ans, au prix d’un risque accru pour un très faible nombre de femmes (un risque, je répète, moindre que la grossesse)

Et encore, peut-on à la fois vouloir la valorisation de la recherche publique et des experts sans contacts avec les industries ? Dans de nombreux domaine, il ne peut y avoir d’experts compétents sans contact avec l’industrie, et c’est très bien ainsi - préfèrerait-on que celle-ci utilise les conseils de gens incompétents ? Cela n’empêche nullement la possibilité d’expertises honnêtes et de qualité, moyennant quelques conditions : la déclaration complète des travaux, liens industriels et intérêts, la traçabilité (publicité qui a dit quoi ?) des interventions, un débat contradictoire, un panel d’experts suffisamment varié, la participation de parties prenantes. La suspicion démagogique et systématique contre les experts, ça suffit !

L’industrie pharmaceutique, qui fait des profits sur le dos des patients ? Sauf que, dans tous les pays où l’industrie pharmaceutique était nationalisée, le progrès thérapeutique a été inexistant ; sauf que l’on devrait plutôt s’inquiéter du désengagement de l’industrie dans la recherche de nouveaux médicaments, activité jugée maintenant trop risquée et peu rentable.

Et lorsqu’une firme pharmaceutique s’aperçoit qu’un de ses médicaments est utilisé hors de son indication, la première réaction est généralement plutôt « Panique à bord » que « Hurrah » ; Après, évidemment, si tout se passe bien…

L’Agence du Médicament, qui ne fait pas son travail, notamment en matière d’information et de pharmacovigilance (signalement des effets indésirables des médicaments) ? Oui, mais encore faudrait-elle qu’elle sache comment les médicaments sont utilisés (voir ci-après), que les professionnels de santé signalent les problèmes (depuis 2011, il est à nouveau possible aux patients et aux associations de patients de déclarer eux-mêmes les effets indésirables, reste à voir si cela améliorera la pharmacovigilance sans provoquer une embolie du système par afflux d’informations non contrôlées et inexploitables), et que médecins et patients consultent l’information disponible. N.B. : ces dernières années, l’Agence Française, maintenant ANSM-Agence Nationale de Sécurité du Médicament) a fait de réels efforts pour rendre son site internet (ansm.sante.fr) plus clair, plus complet, plus accessible et sa consultation devrait devenir un réflexe pour toutes professions de santé et patients, parents…)

La Caisse Nationale d’Assurance Maladie, qui dispose d’une mine de données touchant à la Santé, dont elle garde jalousement le monopole, et qu’elle n’utilise que pour une régulation économique, et non pour améliorer les pratiques de santé ? Certes, et à ce point que c’est tout de même le Président d’honneur du Comité National d’Ethique, Didier Sicard, qui a cosigné, avec Jean de Kervasdoué, une tribune intitulée « Plus grave que le débat sur la pilule, l’affaires des données de santé publique ». (Le Monde, 15 janvier 2013), s’indignant que ces données ne puissent utilisées pour détecter surprescriptions, sous-prescriptions et prescriptions inadaptées.

Les médecins, qui n’informent pas suffisamment les patients, et qui font des prescriptions hors indication ? Pourquoi pas, mais encore faudrait-il qu’une gestion pathologique du numerus clausus (ou bien encore l’idée qu’en diminuant le nombre de médecins on diminuerait les dépenses de santé) n’ait pas entraîné un manque de médecins, et singulièrement dans des disciplines comme la gynécologie.

Quant aux prescriptions hors indications, rappelons que la prescription d’un antiépileptique, le baclophene, est réclamée par de nombreux alcooliques pour les aider à se débarrasser enfin de leur addiction…

Les urgences ? Pourquoi pas ? Je connais au moins un cas où, face à un AVC chez une jeune personne due à un traitement contraceptif, les urgentistes ont tardé à administrer le traitement adéquat parce qu’ils pensaient impossible la survenue d’un AVC chez une personne aussi jeune, sans facteur de risque.

Pour des Etats Généraux du Médicament

Le système actuel, en matière de médicament, n’est certes pas complètement satisfaisant , mais la quête de boucs émissaires ne mènera nulle part. Un médicament efficace n’est jamais dépourvu de danger. Comment avoir de meilleures expertises, tout le long de la vie du médicament ? Comment communiquer sur son intérêt et sur ses risques ? Comment améliorer la pharmacovigilance ? Comment améliorer la connaissance des médecins et des patients ? Quels rôles et responsabilités pour le pharmacien – c’est lui qui est censé le mieux connaître le médicament? Comment continuer à encourager l’innovation thérapeutique ? Assurer le bon emploi des médicaments ?

Et la question du risque ? Qui doit en décider, le patient, le médecin, l’Etat ? Comment ? Un risque dont la perception est nulle pour ceux qui bénéficient pleinement  des améliorations thérapeutiques, et de cent pour cent pour les victimes. Avec cette difficulté supplémentaire d’une autre asymétrie fondamentale : le risque associé à la mise sur le marché d’un nouveau médicament est beaucoup plus visible que le perte de chance de ceux qui n’ont pu bénéficier d’un traitement qu’on n’ pas voulu prendre le risque d’autoriser…

Les crises réelles ou contestables ne peuvent continuer à se succéder, ni les doutes perdurer. La question du médicament est complexe, elle mérite une réflexion poussée de toutes les parties prenantes – c’est-à-dire l‘ensemble de la société !- qui pourrait avoir lieu sous la forme d’Etats Généraux du Médicament.

Ne faudrait-il pas arriver, comme cela a été cas pour les activités hospitalières, à la reconnaissance d’un risque sans faute, et donc à un système d’assurance et d’indemnisation de l’ aléa médicamenteux, comme on l’ a fait pour l’aléa thérapeutique ?