Stem cell swindlers- support to the FDA

Stem cells:  promises, still to be confirmed

In a recent blog, I explained how the American authorities were brought to approve an ineffective drug, Sarepta, in Duchenne myopathy, under pressure from desperate patients well handled by swindlers. A similar story, but on a much greater scale, is emerging about stem cells, and there is muddy backwater where a lot of interested crocodiles jiggle.

 Stem cells are little differentiated cells able to transform in some (pluripotent stem cells) or all (totipotent stem cells) tissue types. This is the case of embryonic cells, but there are, in many adult tissues, stem cells - the oldest known are hematopoietic stem cells from bone marrow, able to differentiate into all blood cells. So bone marrow transplant to treat leukemia is the first cell therapy using stem cells, practiced since the 1970s. Similarly, skin stem cells are used since the 1980s to reconstitute the different layers of the epidermis for severely burned patients. In this sense, cell stem cell therapy is a well validated technique.

The use of embryonic cells, and furthermore the many discoveries of adult stem cells that have occurred, and even much more the discovery that it is possible to take many adult cells (for example, from epidermis) and turn them into stem cells by a  pretty simple and universal genetic manipulation  to give IPS  (induced pluripotent cells)  (a discovery for which Shinya Yamanaka  won the 2012 Nobel Prize for medicine)  have led to an explosion of hopes in this technique. Thus,  a flow of publications suggesting that it is possible to regenerate heart cells after a heart attack, regenerate neurons after strokes, cure macular degeneration by IPS cells differentiated into cornea cells have appeared. Hopes are also emerging in a number of neurodegenerative diseases.

Hopes, yes, but the path will be long. It is often not enough to inject cells so that they are implanted, it seems that they have first to be organized into micro-tissues. The results are sometimes difficult to reproduce. The use of stem cells is not devoid of potential dangers: rejection problems if they come from a donor, risk of tumor growth if they are induced, etc... The interpretation of the results is often difficult; Thus, in the case of the treatment of sequelae of strokes, the observed effect does not appear to be directly linked to stem cells (the injected cells disappear), but by the secretion of various substances.

So I think whe should call researchers to self-discipline and moderation, to caution and responsibility towards patients; even if it is difficult, we should call them to the understatement of their results rather than fancy proclamations; because they have to realize that there are many swindlers and crooks in the stem cells domain that will not hesitate to use their publications to defraud desperate patients.

The backwater and crocodiles of stem cells

Le Monde  (14, 11, 2016) has devoted an article to this topic (Stem cells, beware of fake treatments). Thus patients with ALS (SLA) illness resulting from the degeneration of motor neurons, which evolves to death within a few years, in the face of a medicine that remains powerless, are solicited by private clinics or doctors offering "miracle cures"  based on stem cells. "Patients are ready to go in any protocol or in any clinical trial, rather than stay in passivity, even overriding the rules of clinical research," says Jean-Paul Janssens (Geneva), who strives to alert them to the illegal nature of the treatment cell strains, which neither efficiency nor safety have been tested in humans". Jean-Paul Janssens remembers one of them who, some years ago, gave in to the offer of a clinic based in Tel Aviv, in Israel. The treatment cost him 35 000 Swiss francs (32 460 euros). His cells were taken in a clinic in French-speaking Switzerland before being sent to Israel to be isolated, treated and fed back, without success.

In the same Le Monde article, Leigh Turner, of the University of Minnesota noted: “Around 2008, we saw clinics appearing in countries where regulations are non-existent or little applied due to corruption, such as China, India, Mexico or the Caribbean. This statement is today no longer valid, those clinics now also grow in industrialized countries such as Australia, Japan, Switzerland, Florida or California. ». Thus the Swiss authority Swiss Medic became interested in the activities of two companies, Med Cell Europe and Swiss Medica (whose name is obviously looking to cause confusion with the Swiss regulatory agency itsel f!!). They claim to be able to cure more than 20 diseases, including ALS, Parkinson's, diabetes, heart attack... quoting on their sites dozens of publication in support of their claims. 

Swiss Medic put an end to their activities, but only in  Switzerland because Swiss Medica continues to recruit patients in Switzerland and send them in clinics to Russia and Serbia.

In Germany, Villa Medica claims the rather original and absolutely not validated use of fresh cells taken from sheep embryos. In Italy, for years, the Stamina Foundation treated patients suffering from neurodegenerative diseases by injections of stem cells –  “compassionate treatments”, without  any scientific basis; but Stamina was able to mobilize opinion and public authorities and even received public funds for his business. ”. The "inventor" of the Stamina method, Davide Vannoni, is today accused by Italian justice of fraud, conspiracy and usurpation of the title of doctor.

The swindlers at work and scientists responsabilities

An anecdote illustrates the methods of these swindlers: the Nobel Prize of medicine 2013 Jacky Shekman learned that the pro-Stamina lobby had cited him as one of their support because of an article criticizing the journal Nature; outraged, he answered in virulent terms: "my criticism of Nature have been distorted (...), they were not referring to the Stamina method. We (scientists), we call charlatans and snake oil salesmen who sell drugs whose effectiveness has not been attested ... From what I know, the Stamina method received no scientific validation, it has not been subject to clinical controls. Those who promote “miraculous” therapies without testing act criminally by exploiting vulnerable families who are desperately seeking treatment for their loved ones. »

The activity of these clinics exploiting the distress of patients has became so important that they organize lobbying defending their interests, involving the official agencies that track them. They rely on libertarian speeches and demagogic, explaining, for example, that FDA Regulation does more harm than good, that its rules lead to costs that impede innovation, they delay the arrival of innovations, that patients should be free to decide to hand themselves if they want to try these treatments, as if in despair they were free, lucid and competent to distinguish the scam of the scientific study.  Those people, those crooks are threatening FDA and other regulatory agencies, not the contrary ! And by manipulating desperate patients associations, their lobby has been successfull !; in Korea,  Japan, USA, bills are pushed forwards to break the regulatory framework of drugs put in place in all industrialized  countries for more than fifty years and allow commercialization of treatment based on stem cells on the basis of  very preliminary data !  They should not be allowed unless they have demonstrated their effectiveness and their safety according to recognized good practices !. Back to the Middle Age - Good profits for the swindlers, a return to the merchants of orvietans and theriaque!

It is the responsibility and honor of scientists to defeat the attempts of destabilization and circumvention of the regulatory agencies, to denounce the profiteers of the misfortune, and crooks who criminally exploit the hopes of stem cell, to ensure that their publications and statements are not diverted and exploited by charlatans, and, when they are aware of it,  to denounce them publicly as did Dr. Shekman, and, if necessary, supported by their institutions, to act through judicial. They should also be more careful in their publications. It is theirs to support the efforts of the agencies to prohibit these practices. Otherwise, the trust in the medical and therapeutic research will be even more challenged  and progress impossible, because people will be unable to  realize the difference between a clinical study conducted according to the rules of science and ethics and pure and simple charlatanism.

Les margoulins des cellules souches

Les cellules souches : des promesses tenues, beaucoup encore à venir

Dans un blog récent, j’expliquais comment les autorités américaines avaient été amenées à approuver un médicament inefficace, le Sarepta, dans la myopathie de Duchenne sous la pression de malades désespérés bien manipulés par des margoulins. Un schéma analogue, mais d’une autre ampleur, concerne les cellules souches, marigot où s’agitent pas mal de crocodiles intéressés.

Des cellules souches sont des cellules peu différenciées capables de se transformer en certains (cellules souches pluripotentes) ou  en tous (cellules souches totipotentes) types de tissus. C’est le cas de cellules embryonnaires, mais il existe dans de nombreux tissus des cellules souches adultes – les plus anciennement connues sont les  cellules souches hématopoïétiques, issues de la moelle osseuse, capables de se différencier dans toutes les cellules du sang. Ainsi, la greffe de moelle pour soigner les leucémies est-elle la première thérapie cellulaire utilisant les cellules souches, pratiquée depuis les années 1970. De même, les cellules souches cutanées sont utilisées depuis les années 80 pour reconstituer les différentes couches de l’épiderme et greffer les grands brûlés. En ce sens, la thérapie cellulaire par cellule souche est une technique bien validée.

L’utilisation de cellules embryonnaires, et surtout les nombreuses découvertes de cellules souches adultes qui se sont succédé, et bien plus encore la découverte qu’il est possible de prendre de nombreuses cellules adultes ( par exemple de l’épiderme) pour les transformer en cellules souches par une manipulation génétique assez simple et universelle (cellules IPS, ou pluripotentes induites) découverte qui a valu le Prix Nobel de médecine 2012 à  Shinya Yamanaka, ont provoqué une explosion des espoirs en cette technique. Ainsi, des publications suggèrent qu’il est possible de régénérer des cellules cardiaques après un infarctus, des neurones après un AVC,  de guérir la dégénérescence maculaire par des cellules souches embryonnaires humaines  différenciées en cellules de cornées, entre autres. Des espoirs se font également jour dans nombre de maladies neurodégénératives.

Espoirs oui, mais le chemin risque d’être long. Ainsi, souvent, il ne suffit d’injecter des cellules pour qu’elles s’implantent, il semble parfois qu’il faille d’abord les organiser en micro-tissus. Les résultats sont parfois difficiles à reproduire. L’utilisation de cellules souches n’est pas dénuée de dangers potentiels : problèmes de rejet si elles proviennent d’un donneur, problème de croissance tumorale si elles sont induites, etc… L’interprétation des résultats est souvent délicate ; ainsi, dans le cas du traitement des séquelles d’AVC,  la greffe ne semble pas agir directement (les cellules injectées disparaissent), mais par la sécrétion de diverses substances.

Alors je crois qu’il faut appeler les chercheurs à l’autodiscipline et à la modération, à la précaution, à la responsabilité ; même si c’est difficile, à l’understatement de leurs résultats plutôt qu’à la proclamation ronflante ; car ils doivent savoir que nombreux sont les margoulins et escrocs des cellules souches qui n’hésiteront pas utiliser leurs publications aux dépends de patients désespérés.

Le marigot et les crocodiles des cellules souches

Le Monde (14/11/2016) a consacré un article à ce sujet (Cellules souches, gare aux faux traitements). Ainsi les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie résultant de la dégénérescence des neurones ­moteurs, qui évolue vers la mort en quelques années, face à une médecine qui reste impuissante, sont sollicités par des cliniques privées ou des médecins leur proposant des « traitements miracles » à base de cellules souches. « Les patients sont prêts à rentrer dans n’importe quel protocole ou dans n’importe quelle étude clinique, plutôt que de rester dans la passivité, quitte à outrepasser les ­règles de la recherche clinique », témoigne Jean-Paul Janssens (Genève), qui s’efforce de les alerter sur le ­caractère ­illégal des traitements à base de cellules souches, dont ni l’efficacité ni l’innocuité n’ont été testées chez l’homme ». Jean-Paul Janssens se souvient de l’un d’eux qui, il y a quelques années, a cédé à l’offre d’une clinique basée à Tel-Aviv, en Israël. Le traitement lui a coûté 35 000 francs suisses (32 460 euros). Il était prévu que ses cellules soient prélevées dans une clinique en Suisse romande avant d’être envoyées en Israël pour y être isolées, traitées et réinjectées, sans succès.

Toujours dans Le Monde,  Leigh Turner, de l’Université du Minnesota constate : « Autour de 2008, on a vu apparaître des cliniques dans des pays où les régulations sont inexistantes ou peu appliquées en raison de la corruption, tels que la Chine, l’Inde, le Mexique ou les Caraïbes. Ce constat aujourd’hui n’est plus valable, les cliniques se développent aussi dans les pays industrialisés où les réglementations sont strictes, tels que l’Australie, le Japon, la Suisse, la Floride ou la Californie. ». Ainsi l’autorité suisse Swiss Medic  s’est intéressé aux activités de deux sociétés, Med Cell Europe et Swiss Medica (dont le nom cherche évidemment à provoquer la confusion avec l’agence suisse de régulation, elle- même !). Elles prétendent soigner plus de vingt maladies incluant la Sclérose amyotrophique latérale, la sclérose en plaques, le Parkinson, le diabète, l’infarctus…citant sur leurs sites des dizaines de publication à l’appui de leurs prétentions. Swiss Medic a mis fin à leurs activités … en Suisse, car Swiss Medica continue à recruter des patients en Suisse pour les envoyer dans des cliniques en Russie et en Serbie.

 En Allemagne, Villa Medica prétend soigner à l’aide de cellules fraiches prélevées sur des embryons de moutons. En Italie, pendant des années, la fondation Stamina a « soigné » des patients souffrant de maladies neurodégénératives par des injections extraites de cellules souches – un «traitement de compassion», sans fondement scientifique ; mais Stamina a su mobiliser l’opinion et les pouvoirs publics et a même reçu des fonds publics en faveur de ses affaires. ”. L‘ “inventeur” de la méthode Stamina, Davide Vannoni, est aujourd’hui accusé par la justice italienne de fraude, d’association de malfaiteurs et d’usurpation du titre de médecin.

Les margoulins à l’œuvre

Une anecdote illustre bien les méthodes de ces margoulins : le Prix Nobel de médecine 2013 Jacky Shekman a appris que les lobby pro-Stamina l’avaient cité comme un de leurs soutiens en raison d’un article critiquant la Revue Nature, ; indigné, ; il a répondu en ces termes virulents : “Mes critiques à l’encontre de Nature ont été dénaturées (…), elles ne se référaient pas à la méthode Stamina. Nous (scientifiques), nous appelons charlatans ou vendeurs d’huile de serpent ceux qui vendent des médicaments dont l’efficacité n’a pas été attestée par un laboratoire.... D’après ce que je sais, la méthode Stamina n’a reçu aucune validation scientifique, elle n’a pas été soumise à des contrôles cliniques. Ceux qui promeuvent des thérapies miraculeuses sans les tester agissent de manière criminelle en exploitant des familles vulnérables qui sont désespérément en recherche de traitement pour leurs proches. »

L’activité de ces cliniques exploitant la détresse des patines commence à prendre une telle importance qu‘elles s’organisent en lobby défendant leurs intérêts, mettant en cause les agences officielles qui les traquent. Elles s’appuient sur des discours libertariens  et démagogiques, expliquant par exemple que la réglementation de la FDA fait plus de mal que de bien, que ses règles entrainent des coûts qui entravent l’innovation, qu’elles retardent l’arrivée des innovations, que les patients devraient être libres de décider part eux-mêmes s’ils veulent essayer tels ou tels traitements, comme si, dans un  état grave, ils étaient libres, lucides et compétents pour distinguer l’escroquerie de l’étude scientifique. Et, manipulant les associations de patients désespérés, leur lobby trouve un écho inquiétant ; en Corée, au Japon, aux USA, des projets de loi visent à rompre le cadre réglementaire d’évaluation des médicaments mis en place dans tous les pays industrialisés depuis plus de  cinquante ans et à permettre la commercialisation de traitement à bases de cellules souches sur la base de données préliminaires, sans qu’elles ait fait la preuve de leur efficacité et de leur innocuité selon les bonnes pratiques en vigueur. De bons profits pour les margoulins, le retour aux marchands d’orviétans et de thériaque !

Il en va de la responsabilité et de l’honneur des scientifiques de mettre en échec les tentatives de déstabilisation et de contournement des instances règlementaires, de dénoncer les profiteurs du malheur, et les escrocs qui exploitent criminellement les espoirs des cellule souches, de veiller à ce que leurs publications et déclarations ne soient pas détournées et exploitées par les charlatans, et, le cas échéant, de le dénoncer publiquement comme l’a fait le Dr Shekman, et, au besoin, soutenus par leurs institutions, d’agir par voie judiciaire. Il leur appartient aussi d’être plus prudent dans leurs publications. Il leur appartient de soutenir les efforts des agences pour interdire ces pratiques. Faute de cela, la crédibilité dans la médecine et la recherche thérapeutique sera encore plus gravement atteinte et le progrès impossible, car plus personne ne pourra faire la différence entre une étude clinique menée selon les règles de la science et de l’éthique et la charlatanerie pure et simple.

Santé des agriculteurs et pesticides

Santé des agriculteurs et pesticides

Un procès important

Un agriculteur charentais, M. Paul François, a obtenu une condamnation et une indemnisation de Monsanto pour avoir été intoxiqué par un pesticide, le Lasso. En 2004, M. Paul François éprouve un malaise et est pris de vertige en nettoyant une cuve d’insecticide ; il souffre encore aujourd’hui de troubles neurologiques : vertiges, absences, pertes de connaissances. Monsanto  a été condamné pour n’avoir pas informé correctement les utilisateurs sur la composition et la toxicité de son pesticide, et sur les précautions d’emploi. La firme a fait appel en considérant que le lien de cause à effet entre l’intoxication par le Lasso et l’état de santé de M. François n’est pas établi, et que M. François était un professionnel averti qui utilisait ce produit depuis longtemps. Ce procès et cette condamnation, même si elle n’est pas définitive, constituent l’aboutissement d’un combat difficile, dans lequel Ségolène Royal s’est particulièrement impliquée et un succès pour les agriculteurs, qui aura des répercutions internationales. Elle ne pourra qu’avoir des conséquences heureuses en terme de santé publique, pour une catégorie professionnelle  particulièrement exposée, d’obligation d’information, de sécurité et de responsabilité des firmes agroalimentaires.

La faiblesse de la santé publique en France

Constatons cependant ceci : M. François a été intoxiqué en 2004 ; si M. François avait été Canadien, Belge, ou Anglais, il serait aujourd’hui en bonne santé, car  le Lasso a été retiré dans ces pays en 1985,… et, en France en avril 2007. Si l’on doit se poser des questions sur le choix de Monsanto de maintenir ce produit sur le marché, cette affaire est aussi, une fois de plus, une grave mise en cause de la politique de santé publique en France. C’était la responsabilité de l’Etat Français de retirer son agrément à la commercialisation du Lasso, pourquoi ce délai de douze ans ! Il serait étonnant que l’affaire ne connaisse pas  aussi des développements judiciaires sur ce plan.

Une étude concernant le milieu agricole, Agrican, a été mise en place par la mutuelle sociale agricole en 2005 (2). Cette étude dite de cohorte concerne environ 180.000 sociétaires de la MSA, actifs ou retraités, exerçant dans douze départements choisis de façon à représenter l’ensemble des activités agricoles françaises, et est prévue pour durer 10 ans…sauf que le financement n’est pas assuré. C’est bien, car nous sommes un pays qui consomme beaucoup de pesticides (80.000 tonnes par an, en léger recul par rapport à la décennie précédente-100 000 tonnes), avec près de 600 composés différents commercialisés dans le monde. Mais d’autres pays ont déjà mené ce type d’études, et les résultats préliminaires de l’étude française semblent confirmer ces résultats déjà connus par des méta-analyses : les agriculteurs sont beaucoup moins frappés par les cancers du poumon (-35%), de l’œsophage (-26%), de la vessie(-20%), des cancers liés  aux tabagisme. Ils ont par contre un peu plus frappés par les cancers de la peau (5 à 15%), le mélanome malin (5 à 15%), le cancer des lèvres (100%, mais faible incidence). Ces trois types de cancer sont des conséquences assez typiques d’une exposition aux UV, et ce résultat devrait inciter à une action de prévention spécifique. Il existe également une surexpression des myélomes multiples et des leucémies (environ 10%) qui pourraient être liés aux pesticides. Historiquement, cette expression a été observée de manière beaucoup plus forte lors d’une des premières enquêtes de cohorte effectuée en Suède, et a pu dans ce cas être reliée à la présence de contaminants de type dioxines, ce qui a permis d’améliorer la situation et prouve l’utilité de ce type d’enquête.

Et les maladies neurodégénératives ?

Reste que cette étude Agrican consiste un peu à chercher ses clés là où il y a de la lumière, et non là où on les a perdu. On suit le cancer parce qu’il existe des registres de déclaration des cancers, alors que les études étrangères montrent un effet possible mais faible des pesticides sur les cancers, mais suggèrent un effet beaucoup plus importants sur les maladies neurodégénératives. Une enquête de l’Inserm de 2009 (3) a montré que «les personnes ayant employé des pesticides dans le cadre de leur métier ont plus souvent la maladie de Parkinson que les sujets témoins », confirmant une enquête précédente de 2003, montrant un risque multiplié par 5.6 pour Parkinson et 2.4 pour Alzheimer (1). Certains pesticides semblent plus particulièrement concernés, comme le paraquat, les organochlorés, et un « biopesticide », la roténone (4). Trois tribunaux français différents, dans trois cas différents, ont déjà reconnu comme un Parkinson comme maladie professionnelle causée par les pesticides. Le lien entre maladies neurodégénératives et pesticides semble mieux établi que pour le cancer.

Questions et solutions

Est-il admissible que des produits comme ceux ayant causé l’intoxication de M.  aient été retirés du marché français bien après d’autres marchés ? Non évidemment, et ce devrait devenir une règle que lorsqu’un pays retire un produit pour raison médicale, il soit aussi retiré en France, au moins le temps de statuer sur son cas.

Est-il admissible que l’on ne surveille pas mieux les effets de l’environnement et en particulier des  pesticides dans le cas des agriculteurs, sur les maladies neurodégénératives alors qu’il existe des mécanismes biochimiques expliquant une neurotoxicité potentielle de certains produits ? Non, évidemment, et la création d’un registre des maladies neurodégénératives similaire au registre national du cancer est indispensable.

Est-il admissible que les exigences pour la mise sur le marché des pesticides ne soient pas renforcées en fonction des découvertes récentes, est-il normal que subsistent autant de produits différents et anciens mal évalués ? Non.

Est-il admissible qu’on ne fasse pas tout le nécessaire pour informer sur des techniques d’agriculture raisonnée qui devraient permettre de diminuer l’utilisation de pesticides, et encourager la formation des agriculteurs ?

Oui ou non, l’utilisation d’OGM ( et lesquels ?) est-elle susceptible d’entraîner une baisse de l’utilisation des pesticides, ou le remplacement de pesticides toxiques par d’autres moins toxiques ? Avis impartial demandé d’urgence, les académies scientifiques sont là pour ça !

Enfin, un des résultats notables de l’enquête en cours Agrican est que les femmes d’agriculteurs se suicident notablement plus (30%) que les femmes de la population générale. C’est un autre problème, mais il mérite aussi d’attirer l’attention.

(1) Baldi, 2003, Neurodegenerative Diseases and Exposure to Pesticides in the Elderly,  American Journal of Epidemiology Volume 157, Issue 5Pp. 409-414

(2) Baldi, 2007, Cancers et pesticides, Rev Prat 2007 ; 57 (suppl. 11) : S40-S4

(3) Elbaz A, et al, Exposition aux pesticides et maladie de Parkinson : un lien confirmé chez les agriculteurs français.. Ann Neurol 2009 ; 66 : 494-504

(4) Freya Kamel et al., Rotenone, Paraquat, and Parkinson's Disease, Environ Health Perspect 119:866-872 Environmental Health Perspectives