Recherche pharmaceutique : le ciel est rouge - aube ou crépuscule

Un singulier article

C’est sur un ton très désabusé que John J. Baldwin résume sa carrière dans la recherche pharmaceutique (Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol49). Chimiste thérapeutique de formation, il a travaillé trente ans pour les laboratoires Merck et est à l’origine de la découverte de plusieurs médicaments majeurs, notamment deux inhibiteurs d’anhydrase carbonique pour le traitement du glaucome (Trusopt et Cosopt), un antithrombotique (Aggrastat), un des premiers  anti-viraux cintre le Sida (Indinavir, inhibiteur de protéase). Ayant dû quitter Merck, il a ensuite lancé une Biotech, Pharmacopeia, qui fut parmi les premières à exploiter les possibilités offertes par les nouvelles techniques de screening à haut débit, puis il fut impliqué dans le développement de la firme chinoise de recherche sous contrat Wu-xi. J’ai reproduit ici le constat qu’il dresse, au ton tout à fait inhabituel dans un article d’hommage d’une revue scientifique.

En bref – les firmes pharmaceutiques abandonnent progressivement ce qui constituait leur cœur de métier, la recherche pharmaceutique, devenue de plus en plus coûteuse et risquée - Comme la découverte de nouveaux médicaments est la principale source de valeur, elles ne sauveront pas en devenant des vendeurs de médicaments génériques considérés comme des commodités , et il n’y aura pas de miracle des pays émergents – l’externalisation de la recherche, avec des schémas de partages de risque/profit entre biotech et Big Pharma( où les biotech prennent les risques et les Big Pharma les profits…) ne permettra pas de remédier au ralentissement de la découverte de npuveaux médicaments – Cette externalisation a aussi permis le développement de concurrents asiatiques dans la recherche elle-même, et l’affaiblissement des pays occidentaux.- Ces évolutions ont eu un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique, et pour tous ceux qui souhaiteraient entrer dans cette carrière.

Pour le dire autrement et peut-être plus crûment que M. Baldwin, je n’oserais aujourd’hui conseiller à personne d’entrer dans la recherche pharmaceutique.

La disparition d’un modèle ; échec des mégafusions

En 1993, Merck a commencé à se préparer au XXIème siècle et à la chute massive de brevets dans le domaine public qui s'annonçait. Le plus facile consistait à réduire le personnel au moyen d'un régime incitatif de retraite. Ces réductions  imposaient des décisions difficiles non seulement pour la gestion, mais aussi pour les personnes concernées. Cette politique de  Merck, mais aussi de bien d’autres sociétés, a marqué la disparition de l'engagement continu d'un chercheur par une seule entreprise et la fin de la conviction que l'engagement réciproque de la société serait également honoré. Une nouvelle ère dans la relation entreprise/salarié avait commencé. Cette nouvelle réalité est devenu encore plus évidente au cours de la dernière décennie, et elle doit être prise en compte par les professionnels et les étudiants lorsqu’ils font le choix d’une carrière.

Je me suis ajusté à cet apparent changement évolutif en décidant non seulement de choisir l'offre de départ de Merck, mais de lancer une nouvelle entreprise, Pharmacopeia…

Revenant sur les débuts de l'ère de la biotechnologie, il est clair que créer une entreprise en ce secteur continue d'être un exercice à haut risque. Que l'entreprise soit grande ou petite, il faut encore des années et plus de 1 milliard de dollars pour découvrir et développer une entité chimique nouvelle (NCE). Cela oblige la firme de biotechnologie à être constamment dans une recherche constante de financement et à imaginer constamment des stratégies de sortie viable. Ces dernières années n'ont pas été des plus faciles, surtout pour les grandes compagnies pharmaceutiques, qui ont dû faire face à un ralentissement du rythme des découvertes, à des produits majeurs tombant dans le domaine public et génériqués, à des coûts plus élevés de R&D et de plus longs délais d'approbation. Pour lutter contre ce phénomène, une gamme de nouvelles stratégies de survie a été élaborée et adoptée, principalement une série de méga-fusions avec comme conséquences des coupes claires en matière d’emplois dans la recherche. La découverte de nouvelles entités chimiques ( nouveaux médicaments) étant le facteur principal de création de valeur, il était peu probable que les stratégies de méga-fusion augmenteraient la valeur de l'industrie pharmaceutique. De faits, des fusions comme Merck/Schering-Plough, Pfizer / Wyeth, Bayer/Schering et Sanofi/Aventis, au mieux, ont seulement résulté en une stabilisation à court terme. L'histoire nous enseigne que ces fusions n'augmentent pas la productivité et la création de valeur. Les licenciements massifs ont stimulé une tendance à la sous-traitance qui s’est accéléré au cours des dix dernières années. Les licenciements liés aux fusions/acquisitions ont atteint 130.000 personnes entre 2005 et 2008, et maintenant plus de 300.000 au total dans le secteur de la recherche ; peu d'entreprises ont été épargné : Merck, Pfizer, Novartis, Abbott, Astra Zeneca, Teva, Sanofi,Johnson & Johnson, Eisai, Bayer… Des alliances entre grandes compagnies pharmaceutiques se sont développées, ainsi qu’entre firmes et centres universitaires, dans l’idée de partager les coûts et les risques. Il y a eu une externalisation de la recherche pharmaceutique ; des firmes comme Wuxi, qui ont été parmi les premières à se positionner sur le marché en expansion de la sous-traitance de la recherche, ont connu une expansion fulgurante- Wu-Xi comte aujourd(hui 6000 chercheurs et a été introduit en 2000 à la Bourse de New-York.

Comme stratégie de croissance, les Big Pharma se sont tournées vers les marchée émergents. Toutrefois, ces marchés se sont montrés résistants à l’introduction de médicaments brevetés, et ont préféré faire reposer l’amélioration de la santé sur la disponibilités de médicaments génériques à faibles coûts. Même en se développant leurs propres génériques, les Big Pharma se heurtent à des équivalents locaux moins chers, à des politiques rigoureuses de contrôle des prix et de licences forcées. Même en tenant compte de la croissance rapide de leurs économies, ces marchés émergents ne peuvent constituer la réponse aux problèmes des firmes pharmaceutiques d’aujourd’hui.

Un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique

Avec la légère augmentation ces deux dernières années (2011-2012) du nombre de nouveaux médicaments acceptés par la FDA, il a été suggéré que le pire, en ce qui concerne la baisse de productivité de la recherche industrielle pharmaceutique, était derrière nous. Si l’on considère cependant que les médicaments aujourd’hui mis sur le marché ont été découvertes dans les années 1990 à 2000, il est raisonnable de penser que que la baisse de productivité de la recherche pharmaceutique continuera à se faire sentir pendant au moins toute le prochaine décennie, et au-delà.

Il est fortement improbable que les institutions gouvernementales, comme le National Institute of Health et le National Cancer Institute puisse se substituer à l’efficace machine de la recherche pharmaceutique industrielle qui a apporté, dans le passé, tant de nouveaux médicaments. La santé dans nos sociétés dépendra de plus en plus de médicaments génériques, les nouveaux médicaments représentant un pourcentage de moins en moins important des ventes totales. Sous pression des gouvernements, les génériques deviendront des biens de commodité, générant de faibles profits. Nous verrons alors se développer les pénuries dues à des conditions de production dégradées, des contrôles de qualité insuffisant, qui entraineront la fermeture d’usines et des rappels par les agences de santé – comme nous avons déjà pu le constater récemment.

Les firmes pharmaceutiques vont de plus en plus se demander si cela vaut la peine de continuer la recherche pour des médicaments qui ne seraient vendus que pour de faibles volumes et des prix élevés. Nos sociétés elles-mêmes devront décider si elles acceptent de payer un prix élevé pour des médicaments qui prolongent la vie d’une personne atteinte d’une maladie grave pour une courte période de temps ; elle devront faire face à des questions éthiques redoutables.

Les choses ont changé depuis que j’ai foulé pour la première fois le sol du centre de recherche de Merck. Ces changements, et les stratégies qui en ont résulté, que je viens de discuter ont eu un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique, et pour tous ceux qui souhaiteraient entrer dans cette carrière. Le ciel est rouge, mais il est difficile de dire s’il s’agit d’une aube ou d’un crépuscule. Le futur nous montre une route vers la guérison bien encombrée d’obstacles.  

A Personal Essay: My Experiences in the Pharmaceutical Industry John J. Baldwin

 

 

Méchantes bestioles, pas de médicaments-2 !

L’appel de Cameron

J’ai évoqué dans un billet précédent les dangers que font peser le développement des souches résistantes, le manque de nouveaux antibiotiques, et le scénario réaliste d’épidémie publié par la FDA à partir de salmonelle résistantes apparues dans le lait. Après les avertissements solennels lancés par les ministres de la santé américains et anglais, c’est le Premier ministre anglais David Cameron lui-même qui ont évoqué le retour à une ère  pré-antibiotique. « Ce n'est pas une menace lointaine, mais quelque chose qui se passe en ce moment a déclaré Cameron. Si nous n'agissons pas, nous allons vers une situation presque impensable où les antibiotiques ne fonctionnent plus et nous retournons dans les âges sombres de la médecine, où  infections et blessures vont tuer une fois de plus. Cela ne doit simplement pas arriver et je veux voir une réponse mondiale plus forte et plus cohérente. »

 L’ère pré-antibiotique

 Une ère préantibiotique, nous n’y sommes pas encore, et nous avons du mal à savoir ce que cela signifie. Ce sont  par exemple, les dizaines de millions de morts de l'épidémie de grippe de 1918 -  la majorité des malades ne sont pas morts à cause du virus de la grippe, mais suite à des surinfections bactériennes surtout touchant le poumon. C’est revenir au tant des grands épidémies, au tant des taux de mortalité opératoire ahurissants. C’est  ne plus pouvoir utiliser des traitements immunosuppresseurs, ne plus avoir accès à la chimiothérapie, ne plus des opérations invasives, à cause des infections. C’est risquer la mort pour un furoncle, voir un simple point noir, pour une blessure vénielle dans un jardin…

L’ére préantibiotique , nous n’ y sommes pas encore mais nous nous en rapprochons. En Angleterre, on estime à 5,000 le nombre de morts annuelles dues aux bactéries résistantes. Aux Etats-Unis, le Center for Disease Control estime que 2 millions de personnes sont infectées chaque année par des bactéries résistantes aux antibiotiques, et que, sur ces 2 millions) 23.000 vont mourir. L’ére préantibiotique, c’est aussi le retour des maladies sexuellement transmissibles non maitrisées  ; selon l’Institut de Veille Sanitaire, en France, 850 cas de syphilis résistantes aux antibiotiques ont été recensés en 2013, contre zéro en 2000. La situation est encore pire pour les gonocoques (blennorragies, chaude-pisse). L’OMS a alerté, « Si on ne cherche pas à mettre en place de nouveaux antimicrobiens,  il n’y aura peut-être plus bientôt de traitements disponibles » ; l’ère pré-antibiotique, c’est l’alimentation et la sexualité qui redeviennent à risques mortels.

 Une recherche difficile et coûteuse

David Cameron, et d’autres encore plus violemment que lui, ont mis en cause l’industrie pharmaceutique qui aurait arrêté toute recherche sur les antibiotiques. C’est partiellement vrai, mais pourquoi ? Les produits naturels produits par les champignons et les bactéries ont été assez systématiquement explorés, ils ont été à l’origine de la plus grande partie des antibiotiques actuels ; on peut imaginer, et il faut certainement le faire, étudier des souches qui ne l’ont pas été, utiliser les immenses progrès en matière d’analyse, de purification et d’élucidation des structures pour rechercher des composés nouveaux – mais encore faudrait-il qu’ils soient supérieurs à ceux que l’on connait. Les laboratoires publics spécialisés dans les substances naturelles n’ont pas obtenu de grands succès en matière d’antibiotiques. Reste aussi, et c’est sans doute plus prometteur, l’application des techniques de manipulations génétiques pour modifier de façon dirigée (ou d’ailleurs aléatoire !) les composés produits par des champignons ou bactérie productrices d’antibiotiques connus ; nous pourrons ainsi probablement obtenir des antibiotiques supérieurs sur certains points aux existants ; mais peut-être pas la révolution thérapeutique attendue.

Une autre piste également permise par les progrès de la biologie moléculaire a été l’identification de cibles thérapeutiques précises chez les bactéries, des protéines, des enzymes essentielles à la vie bactérienne, mais absentes ou complètement différentes chez les mammifères. On ne peut pas dire que les firmes pharmaceutiques ne l’aient pas tenté, et, dans une publication essentielle (drugs for bad bugs), GSK notamment a publié le résultat de dix ans de recherche, d’identification et de préparation de cibles bactériennes,  de mise au point de test et de screening de collections importantes de composés (1 million), sans  aucun résultat. Ce genre d’expérience, reproduites par d’autres pharma, a sévèrement douché l’enthousiasme pour la recherche d’antibiotiques ; au fond, si les firmes pharmaceutiques ont arrêté la recherche d’antibiotiques, c‘est qu’elle n’en trouvaient pas !

 Bref, la recherche de nouveaux antibiotiques sera difficile, coûteuse, pas très prédictible, et  conduira probablement à des substances élaborées coûteuses à produire – au moins au départ. A cela s’ajoute une contrainte économique réelle : les nouveaux antibiotiques seront probablement au début réservés au marché hospitalier, donc avec des volumes faibles. Ce seront donc des médicaments aux prix élevés, or, partout, singulièrement en Europe, et encore plus singulièrement en France, les politiques d’économies de santé visent en premier les médicaments.

Que faire ?

Et c’est pourquoi le modèle actuel selon lequel les Etats laissent une très grande part de la recherche fondamentale en matière de médicaments aux firmes pharmaceutiques quitte à les rémunérer par un marché protégé, règlementé et des prix en fonction des efforts accomplis ne peut sans doute plus suffire, au moins  dans certains axes thérapeutiques. C’est ce qu’ont bien compris les USA qui, via des contrats avec le ministère de la défense, aident massivement et systématiquement les firmes et start-up se lançant dans le domaine des antibiotiques – (ce n’est pas un hasard si Donald Rumsfeld a  longtemps été au conseil d’administration de l’une des biotechs qui ont le mieux réussi, Gilead.)

En Europe, en France rien, ou presque rien, quelques pôles de compétitivité aux moyens sans mesures avec l’ampleur du défi.

 Sur le modèle du GIEC ?

David Cameron a raison de vouloir s’emparer du sujet. Aujourd’hui, et c’est bien ainsi, rien ne pourra se faire sans une mobilisation de l’opinion publique, sans un trialogue entre les experts, l’opinion publique et les décideurs. Le GIEC, pour les phénomènes climatiques, a montré la voie, faisant collaborer dans une organisation internationale des scientifiques qui ont réuni des preuves et sont arrivés à un consensus sur le réchauffement climatique et son origine anthropique, ont saisi l’opinion publique et les décideurs et se prononcent les effets des politique suivies- ou refusées.

Eh bien, il faut sans doute faire la même chose pour les infections bactériennes résistantes : créer un groupe international d’expert qui suivront ces phénomènes, distingueront les vérités des affabulations ou des peurs, feront un rapport annuel sur leur progression. Ce serait, dira-t-on, le rôle de l’OMS (Organisation mondiale de la santé) ? Je n’en suis pas persuadé. Elle peut bien entendu avoir un rôle important de support, mais il me semble que seules des organisations radicalement indépendantes de tout pouvoir politique ou étatique peuvent être réellement efficaces (cf la séparation radicale des pouvoirs temporels et spirituels chez Comte pour une  gouvernance scientifique  efficace)

D’autres part, il faut que les états européens s’engagent massivement dans le financement de la recherche antibiotique, comme le font déjà les USA. Sans quoi, lors du surgissement très probables de grandes épidémies bactériennes résistantes, il ne nous restera qu’à mourir en masse ou à se procurer, en les payant très chers, des antibiotiques inventés à l’étranger- à condition même de le pouvoir.

Il serait impensable que l’Europe, que la France, pays de Pasteur, soit absente de ce défi-là. Le domaine de la santé et du médicament est tout de même aussi noble et aussi essentiel que l’énergie, le numérique ou la métallurgie, et mériterait de susciter l’intérêt du ministère de redressement productif qui l’a me semble-t-il, assez ignoré.

 

Recherche pharmaceutique : les fusions désastreuses

Recherche pharmaceutique : les fusions désastreuses

Le cri d’alarme d’un ancien directeur de la recherche de Pfizer

John La Mattina, ex-président de Pfaizer Global research traite dans Nature Reviews/ Drug Discovery  d’un sujet peu abordé : l’impact des fusions sur la recherche des entreprises et sur l’innovation dans tout un domaine, celui de la recherche pharmaceutique. Et sa vision est plutôt pessimiste et invite, dans l’intérêt de la recherche et du bien commun international qu’est la santé, à veiller aux conséquences stratégiques des fusions : « Bien que les fusions et acquisitions dans le domaine pharmaceutiques ont paru être rationnellement justifiées dans une optique financière à court-terme, leurs conséquences sur l’activité de recherche et développement des firmes concernées ont été dévastatrices ».

De moins en moins de firmes pharmaceutiques  font de moins en moins de recherche…

La communauté scientifique et médicales, les Etats, les autorités de régulation, les patients, tous s’inquiètent à juste titre d’une baisse des mises sur le marché de médicaments nouveaux. Dans la décennie 90, il y avait 31 nouveaux médicaments (nouvelles entités chimiques) par an ; dans les premières années 2000, nous sommes tombés à 24 et ce chiffre diminue encore d’années en années. Les firmes pharmaceutiques mettent en avant le fait qu’elles s’attaquent à des pathologies plus difficiles et se heurtent à des exigences réglementaires et de sécurité plus contraignantes ; mais elles s’exonèrent ainsi de leurs choix stratégiques et financiers, et de leurs conséquences.

L’un des facteurs principaux des succès de la recherche thérapeutiques des années 90 ( antiviraux, statines contre l’athérosclérose, antagonistes de l’angiotensine contre l’hypertension…) était en effet le grand nombre de compagnies pharmaceutiques actives dans cette période. La plupart des médicaments sortis dans ces années provenaient de firmes qui ont aujourd’hui disparu : des 42 firmes pharmaceutiques US existant en 1988, il n’en reste aujourd’hui que 11 : 75 % ont disparu ! Et les firmes biotechnologiques n’ont pas pris le relais ; lorsqu’elle réussissent, c’est un avec un portefeuille de médicament très réduit et concentré sur une aire thérapeutique.

Or, et l’étude a été faite sur une période plus longue de 60 ans : le nombre de nouveaux médicaments est très fortement corrélé au nombre de firmes pharmaceutiques en activité.

La rentabilité immédiate et l’augmentation de l’action avant tout !

Les fusions et acquisition ont été encouragées parce qu’elles sont supposées produire des synergies, des réduction de coût  et  permettre l’élimination de doublons. Au début des années 90, les fusions (dont l’exemple était la fusion Bristol Myers/Squibb) obéissaient à une stratégie d’innovation : il s’agissait de diminuer les coût d’opération des firmes de façon à augmenter la recherche et ainsi assurer l’avenir par un constant enrichissement  du « pipe-line » de nouvelles molécules. Les activités de recherche et développement n’étaient pas réduites.

Ceci a changé de manière dramatique dans la dernière décennie. Dans les grandes firmes,  les fusions et acquisitions sont impulsées par la recherche d’une rentabilité immédiate (jusqu’à récemment, il fallait présenter 15 % de croissance par an_ comment y parvenir sans fusion !) et d’une augmentation du cours de l’action, et non par l’avenir de la société, et encore moins, la mission de soigner les patients. En conséquence, les fusions s’accompagnent d’un désengagement dans la recherche, activité par excellence non rentable immédiatement, et souvent maintenant la première touchée). L’archétype ici a été Pfizer, avec sa stratégie d’acquisitions démentielles (Warner-Lambert, Pharmacia, Wyeth, Searle…)  et la fermeture complètes de centres de recherches qui avaient pourtant fait la preuve de leur capacité par la découverte, par exemple, de l’atorvastatine, de l’amlodipine…ou du Viagra ( Kalamazoo, Ann Harbor, Sandwich… sans compter l’ancien site de recherche de Jouveinal à Fresne !). Ce sont des dizaines de milliers d’emplois scientifiques qui ont disparu !

La recherche thérapeutique en péril

Les fusions financières dans l’industrie pharmaceutique ralentissent mécaniquement la recherche ; pendant la fusion, les programme sont réexaminés, et cette opération complexe, qui prend souvent un an, s’accompagne toujours d’un gel des investissements, des recrutements, et de l’apparition de nouveaux programmes.

L’effet des dernières vagues de fusion a été dévastateur sur l’introduction de nouveaux médicaments et se ressentira bientôt sur la santé des patients. Dans les décennies précédentes, plusieurs firmes en compétition lançaient chacune leur médicament lorsque la recherche avait permis d’ouvrir une voix nouvelle (cf le nombre de statines mises sur le marché après la découverte du rôle de la 3HMG COA réductase) ; et c’était très bien ainsi parce que la pharmacologie et la médecine n’étant pas des sciences aussi exactes que les mathématiques, le rêve de la panacée n’étant qu’un rêve, cela permettait de remédier à certains inconvénients chez certain patients, cela permettait aux médecins de mieux adapter le traitement à leur patient, aux patients d’être mieux soignés. Aujourd’hui, avec la diminution dramatique du nombre de compétiteurs, la santé des patients est en cause.

Les fusions ont été désastreuses pour l’effort de recherche thérapeutique. Longtemps les firmes pharmaceutiques se sont vantées de leur effort de recherche, et en effet, avec des investissements en recherche de l’ordre de 20% de leurs revenus, elles assuraient une mission de recherche à la limite du fondamental. Pour les grandes firmes – Pfizer notamment-, les dépenses de recherches sont aujourd’hui plus proches de 10%. Ainsi, avant la fusion avec Wyeth, Pfizer  et Wyeth avaient des dépenses de recherche de 7.95 et 3.37 millards de dollars ; après la fusion, elles ont été réduites à 6.5 milliards, soit une diminution de près de la moitié. Seules des firmes plus petites, moins soumises à la dictature des cours de bourses, gardent un niveau d’investissement en recherche élevé, comme, en France, les firmes familiales Servier et Pierre Fabre.

Les fusions financières sont encore désastreuses pour les patients en raison du désinvestissement massif dans des domaines jugés peu rentables car plus difficiles : maladie d’Alzheimer ou plus généralement neurodégénératives, le diabète – pourtant en explosion-, les anti-infectieux- alors que le nombre de souches résistantes se multiplie et commence à poser de sérieux problèmes.

Les fusions et acquisitions ont été désastreuses en France pour l’emploi scientifique : disparus  les centres de recherche de Jouveinal après l‘absorption par Pfizer, d’Upsa, après l’absorption par BMS, de Lafont, après le rachat par Céphalon, de Novexel après le rachat par  Astra Zeneca et c’est maintenant l’ancien Fournier ( inventeur du « block-buster fénobrate contre l’athéroscérose) qui est menacé après son rachat par Abbot). Quelques PDG, comme ceux de Merck ou de Lilly vont à contre-courant et ont réaffirmé la pérénité de leur investissement en recherche pour assurer le futur et la croissancede leurs firmes

En ce qui concerne la France, il faut arrêter d’être naïf et s’assurer que l’absorption de firmes françaises par des firmes étrangères n’entraîne pas la disparition de la recherche et la perte d’un capital essentiel de connaissance et d’innovation en France, et ceci n’est pas valable que pour l’industrie pharmaceutique, même si celle-ci a été particulièrement touchée ;  au besoin, il faut contraindre les firmes qui ont massivement détruit de l’emploi scientifique à le recréer.

En matière de recherche thérapeutique, il faut que la recherche industrielle soit encouragée et le désinvestissement en recherche sanctionné, notamment par l’action sur le prix des médicaments. Il faut à nouveau rendre l’investissement en recherche attractif, cela peut passer par une extension de la durée de protection des brevets pour tenir compte de la difficulté accrue de la recherche et des exigences de sécurité.

 Ref :John La Mattina, Nature reviews drug discovery, vol10 august 2011