Merial, un autre fleuron français en péril

Merial- une longue histoire au service de la santé animale-Charles Mérieux

Merial est un leader mondial en santé animale proposant une gamme complète de médicaments vétérinaires et de vaccins destinés à un grand nombre d’espèces animales. Son plus grand succès commercial est l'anti-parasitaire Frontline, anti-puces pour les animaux de compagnie, également Negard.  

Mais la grande histoire de Merial est lié à Pasteur, à Charles Mérieux et aux vaccins. L’histoire de Merial commence avec Charles Mérieux (1907-2001) – un homme extraordinaire héritier de Pasteur- il fut d’ailleurs après un parcours compliqué formé à l’Institut Pasteur en immunologie.  Pendant la Seconde Guerre mondiale, il est chargé de fabriquer du sérum antitétanique pour l'armée. De par les circonstances, il exerce en plus de cela une activité clandestine et bénévole avec la Résistance en fabriquant du sérum de bœuf, autrement dit du jus de viande, dans le but de nourrir les enfants de Lyon sous-alimentés. Durant cette période, un million de doses sont distribuées chaque année. Charles Mérieux a la vision très claire que en matière de vaccins, santé animale et santé humaine marchent de conserve. Aujourd’hui Merial travaille  sur 300 formulations différentes de vaccins et 1200 présentations destinées à plus de 120 pays et reste  à la pointe de la recherche mondiale  en ce domaine avec la production d’une nouvelle génération de vaccins à partir d’une nouvelle technologie : les vaccins préparés à partir du vecteur viral canarypox. Ces vaccins permettent de stimuler les réponses immunitaires de l’animal d’une manière plus efficace, plus naturelle et plus sûre qu’avec les vaccins dits conventionnels. C’est le cas avec Eurifel FeLV, un vaccin contre la leucémie féline, ou encore avec ProteqFlu, un vaccin destiné à la prévention de la grippe équine.

Reprise par Boehringer Ingelheim et menaces de délocalisation : un désastre social (CFE/CGC)

Ces activités vétérinaires se sont déroulées  dans la cadre de de Rhône Mérieux, (1983),  issu de la fusion des activités vétérinaires du groupe Rhône-Poulenc, Institut Mérieux, Institut de Sérothérapie de Toulouse, Specia et Laboratoire Roger Bellon. Puis est venu, en août 1997, Merial, fusion de Rhône Mérieux et de MSD AgVet, numéro 1 mondial de la santé animale et filiale de Merck & Co En septembre 2009, Merial devient filiale à 100 % de Sanofi-Aventis, à la suite du retrait de Merck & Co- – une belle affaire ! Malheureusement, Sanofi, dirigé par Olivier Brandicourt décidait en 2015 de se séparer de Merial qu’il jugeait pas assez riche en synergies avec Sanofi (tiens le contraire du grand industriel fondateur qu’était Charles Mérieux…). Le 15 décembre 2015, Sanofi et Boehringer-Ingelheim annonçaient un échange d'actifs : Sanofi troquait sa division santé animale Mérial contre l'activité de médicaments sans ordonnance de Boehringer-Ingelheim.

Boehringer annonçait alors : « Nous avions indiqué que le siège mondial de l'ex Mérial serait transféré en Allemagne, mais que Lyon resterait un centre opérationnel clé ». Il y avait qu’à croire. Pourtant le transfert du siège mondial aurait dû alerter.

Moins d’un an après cette reprise, Le groupe Boehringer Ingelheim, annonce qu'il délocalisera environ 200 postes de Lyon vers plusieurs sites à l'étranger. La CFE CGC, qui n’est pas un syndicat boute feu, parle d’un « désastre social » et, dans une lettre aux élus locaux, dont le Maire de Lyon, avertit : « Au-delà du désastre social, cela constituerait de facto la disparition irrémédiable de l’expertise régionale et nationale en matière de stratégie, leadership, marketing, études de marché, services techniques et affaires réglementaires dédiés à la médecine et à la pharmacie vétérinaire. »…

« En tant que ex-salariés de Merial et maintenant salariés de BIAH, nous voulons conserver à Lyon une structure d’entreprise cohérente, pour non seulement perdurer avec un impact économique significatif, mais aussi pour continuer de jouer un rôle important dans l’innovation locale et le développement du territoire au travers du pôle d’excellence européen de biologie, le Biopôle. La suppression de plus de 200 postes décisionnels et à haute technicité, risque aussi de constituer le début d’une saignée difficile à stopper dès lors qu’une certaine masse stratégique critique ne serait plus atteinte localement. »La CFE-CGC demande donc la prolongation de la garantie du maintien des postes en France au-delà de 2019 , une logique réelle et justifiée pour chaque fonction et poste délocalisé, des mesures d’accompagnement adaptées pour les salariés impactés ; l’équité de traitement des salariés concernés.

Merial emploie 6 900 personnes et est présent dans plus de 150 pays à travers le monde. Son chiffre d’affaires en 2015 était de 2,5 milliards d'euros, compte toujours 2 000 de ses 6 600 salariés en France. dispose de huit sites – sur ses dix-huit – dans l’Hexagone, dont un centre de recherche à Saint-Vulbas (dans l'Ain) et trois en région lyonnaise, avec le site historique de Gerland, la grande usine de Saint-Priest, et l’usine de Lentilly pour le packaging secondaire.

On a du mal à croire que Gérard Collomb se désintéresse de ce dossier, qui met en cause une des grandes spécialisation de la région lyonnaise,  on a du mal à croire qu’après la disparition de ce fleuron de la rechercher dermatologique qu’était Galderma, le gouvernement reste indifférent au menaces qui pèsent sur ce fleuron de la santé animale qu’était Mérial. Mais il est vrai que pour les tenants de la secte libérale, il est indifférent que le siège social et les centres de recherches d’une société se situent dans un pays plutôt que dans un autre, pourvu que la libre concurrence soit respectée. Eh bien, c’est tout simplement faux, et beaucoup de pays ne jouent pas ce jeu-là. Avec la disparition ou la délocalisation des centres de recherche, c’est tout un savoir-faire, un savoir scientifique, technique industriel qui disparait.  Combien faudra-t-il  encore de désastres, combien de fleurons historiques et industriels français devront encore disparaître avant que la secte libérale le comprenne !

Et au fait, à quoi sert le tout nouveau délégué interministériel aux restructurations industrielles, M. Jean-Pierre Floris ? Le fait qu’il n’ait pas pu empêcher le démantèlement de Verallia (lui aussi un champion international de l’embouteillage issu de Saint Gobain) et la perte de sa filiale américaine l’ara peut être sensibilisé au problème…

Trois jugements en matière de santé

Vaccin contre l'hépatite B et sclérose en plaques : une étrange décision :

Un arrêt de la Cour de justice de l'Union européenne a reconnu un lien de causalité entre le vaccin contre l'hépatite B et la survenue d'une sclérose en plaques en dépit de toute justification scientifique.

La Cour de justice de l'Union européenne (CJUE) en date du 21 juin 2017 rend le laboratoire Sanofi-Pasteur responsable de la sclérose en plaques contractée par M. W peu de temps après avoir reçu le vaccin contre l'hépatite B. Pour mémoire, M. W a reçu entre 1998 et le milieu de l'année 1999 le VHB produit par Sanofi-Pasteur. Deux mois plus tard, il présente de premiers troubles qui conduisent à un diagnostic de sclérose en plaques (SEP) en novembre 2000. Dès 2006, lui et sa famille engagent une action en justice contre le laboratoire pour obtenir réparation du préjudice attribué au vaccin. 10 ans plus tard donc, la CJUE inverse les jugements précédents et conclue : "En l'absence de consensus scientifique, le défaut d'un vaccin et le lien de causalité entre celui-ci et une maladie peuvent être prouvés par un faisceau d'indices graves, précis et concordants." . Or, il n’existe rien de tel, bien au contraire !

Depuis l'apparition des premières plaintes au milieu des années 1990, de nombreuses études ont été conduites et aucune n'a pu établir un quelconque lien entre vaccination et survenue ou aggravation de la sclérose en plaque- à chaque fois, celles-ci ,’étaient pas plus nimbreuse dans le groupe vacciné que dans le groupe témoin.. Jusqu'à présent donc, ce n'est pas la preuve du lien qui fait défaut, mais la possibilité même qu'un tel lien existe. À ce jour, environ 1,5 milliard de doses de vaccin anti-VHB ont été administrées dans le monde selon le groupe Vaccination et Prévention de la Société française de pathologie infectieuse (SPILF). Ce qui donne un recul conséquent sur les effets indésirables de cette vaccination ; et toutes les études ont montré qu’il n’ y a aucune différence dans l’apparition de scléroses en plaque entre vaccinée et non vaccinés.

De telle décision sont extrêmement dangereuses car elles mettent en cause la protection générale de la population contre des maladies graves. Il ne faudra pas s’étonner si les firmes pharmaceutiques ralentissent leurs efforts dans le domaine des vaccins et si ceux –ci viennent à manquer.

Pour commencer, on pourrait peut-être priver de vaccins les membres de la CJE ? Une solution que semble promouvoir la nouvelle ministre de la santé consiste à rendre ce vaccin obligatoire. Alors, c’est un fond de l’Etat qui aurait à prendre en charge d’éventuels problèmes dus à la vaccination et les preuves à apporter seraient beaucoup plus rigoureuses…

Donc, pour éviter des décisions imbéciles, on rendrait obligatoire un vaccin pour lequel pour l’instant chacun est libre de décider… Quand l’imbécillité juridique fonctionne à plein.

  

2)      Amiante : arrêt des procédures pénales

Le parquet de Paris vient de requérir l’arrêt de l’instruction dans plusieurs enquêtes pénales ouvertes notamment contre des entreprises dont les salariés ont développé des pathologies après avoir été exposés à l’amiante. Considérant qu’il est impossible de déterminer avec certitude la date à laquelle ces personnes ont été intoxiquées par l’amiante, le ministère public recommande de « mettre fin à la présente information judiciaire ». Cette analyse s’aligne sur celle défendue par les magistrats instructeurs, chargés de tous ces dossiers.

C’est peut-être la fin  d’un marathon judiciaire tragique de 20 ans.  Le scandale de l’amiante a éclaté, sur le plan pénal, à la suite d’une plainte pour homicides involontaires et blessures involontaires déposée en 1996 par d’anciens salariés d’Eternit, plainte à laquelle était partie prenante l’Andeva, l’Association nationale de défense des victimes de l’amiante. Au fil des années, d’autres actions similaires ont été engagées contre plusieurs sociétés ainsi que des institutions publiques : Everite, la Normed, Sollac, la direction des chantiers navals… Soit, au total, une vingtaine d’enquêtes interminables, dont par exemple, la mise en examen, finalement annulée, de plusieurs anciens hauts fonctionnaires, dont Martine Aubry, en sa qualité d’ex-directrice des relations du travail.

Les associations de victimes se sont indignées et ont argué du fait que compte-tenu des conditions de travail, l’intoxication remontait à la date de premier contact avec l’amiante. D’accord, mais pour un procès pénal, il faut prouver, à maintenant plus de trente ans de distance, une faute qualifiable pénalement ; qui connaissait quoi, quand, à quel moment et par qui les lois ou réglementations ont été volontairement ignorées ; et au niveau ministériel, si l’on vouait remonter jusque-là, qui a décidé quoi et avec quelles informations.

Il ne faut donc pas s’étonner du résultat, qui ne pouvait être que celui-là et ceux qui ont entrainé des victimes ou familles de victime dans ce fiasco douloureux devraient sérieusement se remettre en cause ; il est vrai que certains magistrats ou avocats y ont gagné une très douteuse notoriété dont Bertella-Geoffroy, exfiltrée en urgence du pôle santé.

Heureusement, les victimes ont été indemnisées, pour autant que cela soit possible, au civil. Mais il y a maintenant dans nos sociétés une généralisation toxique de ce que Philippe Murray appelait «  l’envie de pénal ». Ce qui est compréhensible de la part des victimes l’est moins de leurs conseils et des magistrats qui les encouragent dans cette voie au lieu de les mettre en garde.

On observe actuellement une remise en cause généralisée  (en droit pénal, pas civil) beaucoup de domaines des règles de prescription, par la loi ou par des détournements juridiques sophistiqués. Je le regrette : la prescription est du côté de la civilisation, la vengeance éternelle du côté de la barbarie ou du malheur. A ceux qui ne seraient pas convaincus, les derniers développements de l’affaire Grégory… 

3) Condamnation de Michel Aubier : un jugement (pas encore) historique 

Entendu le 16 avril 2015 par la commission d’enquête sénatoriale sur le coût économique et financier de la pollution de l’air, en tant que représentant de l’Assistance publique hôpitaux de Paris (AP-HP), le pneumologue Michel Aubier avait prêté serment en promettant de dire «toute la vérité». Puis déclaré n’avoir «aucun lien d’intérêt avec les acteurs économiques». Sauf qu’il était en fait employé par le pétrolier Total depuis 1997 comme médecin-conseil des dirigeants du groupe, en plus d’être membre du conseil d’administration de la Fondation Total.

Le mandarin (ancien chef de service à l’hôpital Bichat de Paris, professeur à l’université Paris-Diderot et chercheur à l’Inserm, entre moult autres casquettes), qui a minimisé pendant des années dans les médias les effets du diesel et de la pollution atmosphérique sur la santé, a touché en moyenne autour de 100 000 euros par an de Total. Soit environ la moitié de ses revenus annuels. Le tout pour «neuf demi-journées par mois», comme l’indique son contrat de travail.

Dans un jugement « historique et symboliquement fort », pour la première fois en France, la justice a condamné mercredi une personne pour «faux témoignage» devant la représentation nationale. Pour avoir menti devant une commission d’enquête du Sénat, Michel Aubier a été condamné à six mois de prison avec sursis et à 50 000 euros d’amende par le tribunal correctionnel de Paris. La sanction est plus lourde que celle requise par le parquet – qui avait seulement demandé une amende de 30 000 euros, au terme d’une audience de sept heures, le 14 juin – mais moindre que la peine maximale encourue pour ce délit de «faux témoignage» (cinq ans de prison et 75 000 euros d’amende)

Je suis scientifique, je suis attaché à l’autorité que donne la science et la compétence, je juge extrêmement important pour la démocratie le rôle de l’expertise scientifique  (une partie du pouvoir spirituel qui règle nos sociétés, selon Comte). Je suis aussi de ceux qui n’ont cessé de dire combien, en de très nombreux domaines, il est quasiment impossible d’avoir des experts compétents qui n’aient pas de contact avec des intérêts industriels – et c’est heureux, voudraient-on que les industriels soient incompétents ? ; que par conséquent, aucun expert ne doit être récusé sur cette base, à condition d’une transparence totale sur ses liens d’intérêts.

Eh bien, parce que c’est cela que M. Aubier remet en cause,  et que c’est extrêmement grave et qu’il sape ainsi la confiance dans l’autorité, sans laquelle aucune société n’est possible, parce que simplement,  matériellement, la sanction est sans aucun rapport avec ce que lui ont rapporté ces liens d’intérêts qu’il a dissimulé devant la Représentation Nationale, parce qu’il n’a émis aucun regret ou excuses, je dois dire que, même s’il constitue une première, j’ai du mal à trouver ce jugement historique ou pour tout dire à la hauteur.

Il semble que M. Aubier ait eu l’indécence de faire appel ; je ne peux que souhaiter que la sanction soit considérablement alourdie si appel il y a .

 Trois jugements de justice en matière de santé, trois jugements insatisfaisant ou scandaleux faute d’une doctrine sociale commune ne ce domaine. Ca ne peut plus durer longtemps ainsi. 

Dépakine : on indemnise, et après ?

Indemniser le risque médicamenteux scandale après scandale 

Les députés se sont auto-congratulés et auto-applaudis après avoir l'unanimité la création d’un fonds d'indemnisation géré par l'Etat pour les victimes de l'antiépileptique Dépakine ; le laboratoire Sanofi sera amené à contribuer- dans quelle proportion ? Fort bien, la réaction a été rapide- certaines victimes du distilbène attendent toujours. D’ailleurs, sept associations ont de nouveau réclamé un fonds d'indemnisation global "pour toutes les victimes de médicaments", notamment le Distilbène et  dénoncent dans un communiqué « cette fâcheuse habitude, transmissible de gouvernement en gouvernement, d'indemniser le risque médicamenteux à la petite semaine, médicament par médicament, scandale après scandale ».

Dans un précédent blog (Dépakine : pour une politique européenne de la pharmacovigilance) j’avais rappelé la gravité de ce scandale (selon l’Igas, plus de 14000 femmes enceintes entre 2007 et 2014, 450 enfants nés avec des malformations congénitales ;  et selon Catherine Hill, épidémiologiste de l’Institut Gustave-Roussy, 50.000 grossesses sous Dépakine, entre 1983 et 2015 entrainant 3 000 personnes souffrant de malformations et 12.000 de troubles neuro-développementaux). J’expliquais aussi à quel point les responsabilités étaient diluées, entre Sanofi, faisant connaître dès 2007 les dangers de son produit pour les femmes enceintes, les réticences de l’Agence du Médicament à en modifier la notice, l’ignorance ou la désinvolture des médecins continuant à prescrire ce médicament, qui peut en effet être indispensable, sans informer les femmes, estimant, à leur place, sans les consulter, que les risques d’une épilepsie mal soignée étaient plus importants. Il me semble aussi que la cause du scandale, dont l’industrie pharmaceutique ne peut totalement s’exonérer est la suivante : pour les firmes pharmaceutiques, les femmes enceintes ne constituent pas un marché financièrement intéressant, mais, par contre à haut risque- les études de tératogénèse ne permettent pas de prévoir tous les problèmes potentiels. Par conséquent, les firmes pharmaceutiques préfèrent quasi-systématiquement contre-indiquer leurs médicaments aux femmes enceintes, et, le sachant, les médecins préfèrent quasi-systématiquement ignorer les contre-indications.

Même s’il faut évidemment, pour les familles, se féliciter d’une mise en place rapide d’une indemnisation (selon quels critères), il serait par contre vraiment inacceptable de ne pas tirer de conclusions de ce plus récent (on n’ose pas dire dernier) scandale. 

Des mesures à prendre pour la santé de la reproduction.

Informer : Les premières mesures à prendre concernent l’information des femmes enceintes. Certains médicaments sont clairement contre-indiqués, à différentes phases de la grossesse ( pendant les deux premiers mois, Acide valproïque, Acitrétine, Isotrétinoïne, Misoprostol, Mycophénolate, Thalidomide, Antimitotiques, Méthotrexate, Cyclophosphamide) ; pendant la vie fœtale : Depakine, antiinflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de l’enzyme de conversion). Le moins qu’on puisse dire, c’est que l’information officielle n’est pas simple à trouver et peu lisible, que le très officiel CRAT (Centre de Référence sur les Agents Tératogènes) ne répond aux question que des personnels de santé et pas des patient(e)s !!!, que sur le site de l’ANSM ( l’agence de médicament), l’information est introuvable et qu’heureusement il existe des sites privés assez bien faits (exemple http://www.guide-maman-bebe.com/ma-grossesse/sante/prevention/les-medicaments-dangereux-pendant-la-grossesse). Mais enfin il devient urgent de faire un effort conisdérable d’information officielle, soit directement par le net, soit par l’intermédiaire de tous les professionnels de santé- qu’il faudra eux-mêmes informer, et surtout les médecins généralistes, qui doivent informer réellement et objectivement sur les risques respectifs à continuer ou interrompre un traitement médicamenteux pendant la grossesse, en laissant in fine les patientes libres de décider.

Renforcer les études précliniques : D’autres mesures concernent les études précliniques indispensables avant la mise sur le marché des médicaments. Celles-ci comprennent des études de fertilité et développement embryonnaire précoce jusqu'à implantation, réalisées sur une espèce de rongeur, en général le rat, avec administration du produit plusieurs semaines avant l'accouplement ; l’étude du développement embryo-fœtal (étude de tératogénèse ),  menée sur deux espèce, un rongeur et un non-rongeur, généralement rat et lapin ; les études de développement pré et post-natal : réalisée sur une espèce de rongeur. Cette étude évalue l'impact du produit sur la parturition, le comportement maternel, l'allaitement et développement des petits. La génération de petits est suivie sur deux générations sur des tests classiques (malformations des organes, poids, croissance, développement mental et physique, reproduction, sex-ratio..). Elles ne peuvent pas assurer une sécurité totale car le placenta humain, par exemple, est très différent des placenta animaux), et d’autre part, des pathologies comme l’autisme, les troubles de l’attention, les baisses modérées du QI, les troubles de la vision ne sont pas caractérisables ; mais dans le cas de la Dépakine, des troubles psychomoteurs ou l’hypotonie auraient pu être détectées.

Ces études cliniques ont évolué au cours du temps et le minimum serait d’imposer à tous les médicaments sur le marché, même anciens, une réévaluation des études précliniques sur les fonctions de reproduction.

Une pharmacovigilance plus systématique et plus étendue : D’autre part, à l’échelle européenne, un système performant de pharmacovigilance spécifiquement chez la femme enceinte doit être mis  en place. En cas de doute, les médicaments concernés devront faire l’objet d’études complémentaires En effet, les interprétations des études de pharmacovigilance peuvent être assez complexes ( elles seront d’autant plus simples qu’elle concernera des données en plus grand nombre) ; en témoigne par exemple l’incertitude sur une possible implications des antidépresseurs sur l’autisme : effet possible, mais faible (taux passant de 0.7% à 1.2%), no, significatif compte-tenu du faible nombre d’enfants diagnostiqués, non prise en compte de plusieurs facteurs possibles (accouchement par césarienne, indice de masse corporel des mères, antécédents familiaux psychiatriques, l’âge du père,  expositions à l’alcool,au  tabac, aux drogues) autres médicaments, substances illicites..

Recherche fondamentale : Enfin, un grand programme public européen de recherche sur la santé de la reproduction doit être engagé, pour identifier de manière plus systématique, en utilisant les techniques les plus modernes, les cibles, mécanismes, voies pharmacologiques pouvant avoir un effet néfaste sur la mère et sur sa descendance.  Afin que les femmes enceintes ne servent plus de cobayes, et d’éliminer au mieux les prochains scandales avant qu’ils ne produisent.

Dépakine : pour une politique européenne de la pharmacovigilance

Depakine, un scandale de trop ? Encore un ?

 Mercredi 24 août, les autorités sanitaires françaises ont révélé que plus de 14 000 femmes enceintes ont été exposées à l’acide valproïque – substance active de la Dépakine et de ses génériques – en France entre 2007 et 2014, alors même que les dangers de ce médicament pour l’enfant à naître étaient connus, et sa prescription pendant la grossesse explicitement déconseillée depuis 2006.

Disponible depuis cinquante ans, ce médicament est indiqué essentiellement dans le cadre d’épilepsie et de troubles bipolaires. Les risques de malformations, suspectés dès les années 1980, concernent jusqu’à 10 % des enfants exposés in utero. Des troubles neuro-développementaux (atteinte du QI, autisme…), décrits après 2000, peuvent être présents dans 30 à 40 % des cas. (42% des enfants exposés au valproate de sodium durant la période foetale ont un QI inférieur à 80). Le nombre total de personnes handicapées à la suite d’une exposition prénatale à la Dépakine reste à déterminer. Il serait d’au moins 50 000 en France, selon l’Association d’aide aux parents d’enfants souffrant du syndrome de l’anticonvulsivant (Apesac), dont plusieurs familles ont porté plainte contre X, entraînant l’ouverture d’une enquête préliminaire.

Il a fallu un courage extraordinaire aux parents pour faire reconnaître ce syndrôme de l’anticonvulsivant, au début mal connu.

 Chronologie :

 1967 : Le valproate de sodium, un anti-épileptique, est commercialisé en France sous le nom de Dépakine par le laboratoire Sanofi, puis par les génériqueurs.

1982 : Une étude publiée dans The Lancet montre un premier effet tératogène (c’est-à-dire créant des malformations génitales sur le fœtus que porte la femme enceinte à qui il est prescrit) chez l’Homme. Selon elle, les enfants de femmes traitées au premier trimestre de la gestation présentent un risque de spina bifida (malformation de la colonne vertébrale) multiplié par 30.

1994 : De nouvelles publications décrivent les premiers troubles du développement de l’enfant (malformations congénitales, …), ce qui sera réaffirmé en 1997.

2000 : Modification de la notice à destination des patients qui désormais indiquera qu’en cas de grossesse ou d’allaitement, il conviendra de consulter son médecin. Elle n’évoque toujours pas pour autant les risques encourus par le fœtus.

2003 : Proposition du laboratoire Sanofi non retenue en France de modification du RCP (Résumé des caractéristiques du produit, destiné aux professionnels), avec la mention des retards de développement, ce qui sera le cas dans d’autres pays européens comme le Royaume-Uni, l’Allemagne, l’Irlande.

2006 : Prise de position en France avec la modification du RCP et de la notice. Mention des risques propres au valproate et retard de développement dans le RCP. La notice, quant à elle,  déconseille elle-même l’utilisation de la Dépakine chez la femme enceinte, mais sans pour autant mentionner les risques de malformation et de troubles du développement. S’en suivront d’autres modifications du RCP et de la notice en 2010, 2013 et 2015 (version actuelle).

Avril 2015 : Les autorités sanitaires décident que ce médicament ne doit plus en principe être prescrit aux femmes en âge d’avoir des enfants, sauf s’il n’existe pas d’alternative. Les patientes devant alors signer un formulaire de consentement, et le présenter au pharmacien avec l’ordonnance.

Mai 2015 : Une première plainte est déposée par les parents d’une jeune fille de 16 ans. Les expertises sont en cours (TGI Paris).

Juillet 2015 : La Ministre de la Santé, Marisol Touraine, demande à l’IGAS d’ouvrir une enquête concernant la prise de cet anti-épileptique pendant la grossesse, dont les effets indésirables liés au valproate de sodium sur le fœtus ont entraîné des malformations physiques et des troubles graves du comportement chez les enfants.

 Un dysfonctionnement généralisé

Plus qu’un véritable scandale, avec un responsable bien attribuable, le scandale de trop de la dépakine montre un dysfonctionnement généralisé de la sécurité du médicament. Des scandales, si l’on veut,  on en trouve en effet à la pelle.

Un premier scandale est que toutes les parties impliquées se défaussent les unes sur les autres, dans une attitude assez indigne,  au lieu de débattre de leurs responsabilités respectives, ce qui constitue une insulte supplémentaire aux victimes ;  les premiers communiqués de Sanofi constituent un modèle du (mauvais) genre, même si effectivement, il ne s’agit pas cette fois d’un scandale pharmaceutique, ou purement pharmaceutique. Un second scandale consiste dans le fait que l’agence française du médicament ait refusé le changement de notice proposé par Sanofi en 2003 et considéré comme trop alarmiste, au contraire de certaines de ses homologues étrangères. Un troisième scandale, d’où provient celui-ci, est un certain paternalisme médical qui fait que les spécialistes ont décidé qu’il était plus dangereux pour des femmes épileptiques enceintes d’arrêter leur traitement plutôt que de continuer la dépakine ; ce type de décision, sans discussion approfondie avec les patientes,  n’est plus aujourd’hui admissible. Un quatrième scandale est que la dépakine a pu être distribuée largement par les généralistes, sans connaissance approfondie de ses inconvénients. Il est lié à un cinquième scandale qui est que, pour les firmes pharmaceutiques, les femmes enceintes ne constituent pas un marché financièrement intéressant, mais, par contre à haut risque- les études de tératogénèse ne permettent pas de prévoir tous les problèmes potentiels. Par conséquent, les firmes pharmaceutiques préfèrent quasi-systématiquement contre-indiquer leurs médicaments aux femmes enceintes, et, le sachant, les médecins préfèrent quasi-systématiquement ignorer toutes les contre-indications – ils se trouveraient autrement  fort dépourvus en médicaments. C’est, entre autres raison, pourquoi Sanofi ne peut s’exonérer de toute responsabilité. Un sixième scandale consiste en ce que, même enfin clairement énoncées, les recommandations de l’agence du médicament sont ignorées : ainsi, l’une des dirigeantes des associations de victimes de la dépakine, en âge de procréer, s’est  vu prescrire par un généraliste et délivrer par un pharmacien de la dépakine  sans aucun avertissement sur ses dangers.  Un septième scandale consiste en ce que les différences de physiologie entre hommes et femmes sont assez ignorées par la recherche pharmaceutique ; sauf maladies réellement liées à son sexe, la femme est considérée comme un homme comme les autres et les études cliniques, pour des motifs d’ailleurs admissibles, comportent peu de femmes en âge de procréer, et nous manquons aussi de recherche fondamentale en ce domaine : « Car, en la matière, si bon nombre de pays ont mis du temps à comprendre l'importance qu'il y a à différencier - selon que l'on est un homme ou une femme - la recherche sur les maladies et les traitements qui doivent y être associés, la France a accumulé un retard considérable, au moins dix ans, par rapport à d'autres pays européens (Allemagne, Hollande, Suède, Italie), le Canada, surtout, les États-Unis ou encore Israël », explique Claudine Junien, généticienne ». Ainsi, par exemple, les problèmes d’endométrioses sont restés  assez généralement ignorés par le monde de la recherche médicale et pharmaceutique.

Politique de santé et pharmacovigilance ; le rôle des agences de santé

 Pour cette raison, le ministère a eu raison de mettre rapidement en place une procédure, on n’ose pas dire d’indemnisation, mais de soutien aux victimes, et c’est bien la seule chose intelligente qui semble avoir été faite dans ce nouveau scandale sanitaire. Pour le reste, nous allons entrer en  campagne électorale, et il serait bon que les dysfonctionnements majeurs et à répétition du système médico-pharmaceutique soient abordés et fassent l’objet de propositions. Et si l’Europe voulait faire la preuve de son utilité, elle mettrait au premier plan de son agenda une normalisation et une organisation à l’échelle européenne de la pharmacovigilance. Au fait, l’agence européenne du médicament est à Londres, et semble plongée dans une profonde léthargie. Que se passera-t-il en cas de Brexit  effectif ? La France aurait tout intérêt à entamer une réflexion de fonds sur la pharmacovigilance et à mettre son agence du médicament  en ordre de marche, avec de nouvelles ambitions.

La recherche en France et en Europe- état des lieux

Panorama intéressant de la recherche mondiale  (Innovation’s New World Order) publié par  PWC strategy . Chiffres clés :

- Les dix premiers groupes en terme de dépense de recherche sont Volkswagen (mais sur quoi ?), Samsung, Intel, Microsoft, Roche, Google, Amazon, Toyota, Novartis, Johnson and Johnson (de 15.5 à 8 milliards de dollars par an) 

- Le premier français est  Sanofi, à la seizième position (6.4 milliards de dollars). A noter que la petite Suisse place 2 firmes dans le top ten, deux firmes pharmaceutiques Roche et Novartis. En Suisse, l’industrie pharmaceutique rapporte plus que la finance… Elle peut donc être un atout considérable pour un pays, et non une charge. Pour la recherche pharmaceutique, l’initiative européenne IMI (Innovative Medecine Initiative) et l’existence d’un système de santé assez intégré et homogène ( vu de l’étranger…) est considéré comme un atout

- Le shift vers l’Asie- et même l’Asie en  première place est spectaculaire ; la recherche scientifique en Asie compte maintenant pour 35% de la recherche mondiale, contre 33% pour l’Amérique du nord et 28 % pour l’Europe.

- Entre 2007 et 2015, les dépenses de recherche en Chine ont augmenté de 120%. La Chine dépasse maintenant les USA et le Japon ; grâce, pour une large partie, à des efforts de recherche implantés par les firmes étrangères en Chine. L’Inde suit de très près, avec des dépenses en augmentation de 115%, avec une spécialisation très forte dans le domaine informatique ; pas loin, également, la Corée du Sud avec 98% d’augmentation… Il va falloir s’habituer aux prix Nobel chinois !

- La France est clairement à la traine, et cela devient inquiétant. La recherche en France a diminué de 1.5% en 2015 ; et depuis 2005 (dix ans) les dépenses de recherche en France n’ont augmenté que de 28%, alors que la moyenne européenne est de 66%.  Si l’on compare par rapport aux USA, en huit ans, l’effort de recherche français a diminué de 41%, les Anglais de 29%, l’Allemagne de 14%, pendant que la Chine a augmenté de 64%, l’Inde de 61%, la Corée du Sud de 48% et Israel de 26% (voir graphique ci-joint). L’Europe est nettement à la traine, et en Europe, la France encore nettement plus. C’est presque un effondrement, qui inaugure mal du redressement industriel.

- Lorsque de grands groupes mondiaux envisagent d’externaliser un centre de recherche, les principaux facteurs qu’ils prennent en compte sont la formation des chercheurs, ingénieurs et techniciens, la proximité des clients finaux, les parts de marché, les coûts d’opération., les infrastructures. Sur plusieurs de ces plans, la France est bien placée, et l’incitation fiscale que constitue le  crédit d’impôt recherche  est connu et apprécié. Un gros point noir : l’interventionnisme, la lourdeur, la complexité des administrations.

Succès du Crédit Impôt recherche, échec du CICE

Si le crédit d’impôt recherche est un atout apprécié, qui a d’abord évité une dégradation beaucoup plus importante de la recherche en France, et est de plus en plus copié ailleurs,  c’est le CICE (crédit d’impôt compétitivité Emploi, 20 milliards d’euros tout de même contre 5 milliards pour le Crédit impôt recherche) qui manque clairement sa cible. Dixit Henri Lachmann ( Schneider Electric, et un grand industriel) : « Les premiers bénéficiaires du CICE sont la Poste, puis Carrefour. Il favorise des entreprises  qui n’ont aucun risque de délocalisation et qui emploient beau coup de salariés peu qualifiés ( la plafond est à 2.6 SMIC)… Les premiers bénéficiaires des baisses de charge sont l’hôtellerie et la Restauration, les services administratifs ou encore la construction » (Marianne, 30 octobre 2015)). Louis Gallois voulait en faire un outil pour la reconstruction industrielle, c’est complètement raté, et il fait volontiers savoir son écœurement, la responsabilité de ce gâchis revenant conjointement au gouvernement et au Medef, qui n’ont pas su résiter aux pressions de certains secteurs pourvoyeurs d’électeurs, mais qui ne subissent en rien la concurrence internationale, et dont le contenu en innovation est pour le moins assez faible.  Par ailleurs, il constitue une trappe à bas salaires…et,  l’on ne voit pas en quoi il favorise la compétitivité des entreprises, l’innovation et la réindustrialisation. Louis Gallois a été complètement trahi.

 

 

Recherche pharmaceutique : le ciel est rouge - aube ou crépuscule

Un singulier article

C’est sur un ton très désabusé que John J. Baldwin résume sa carrière dans la recherche pharmaceutique (Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol49). Chimiste thérapeutique de formation, il a travaillé trente ans pour les laboratoires Merck et est à l’origine de la découverte de plusieurs médicaments majeurs, notamment deux inhibiteurs d’anhydrase carbonique pour le traitement du glaucome (Trusopt et Cosopt), un antithrombotique (Aggrastat), un des premiers  anti-viraux cintre le Sida (Indinavir, inhibiteur de protéase). Ayant dû quitter Merck, il a ensuite lancé une Biotech, Pharmacopeia, qui fut parmi les premières à exploiter les possibilités offertes par les nouvelles techniques de screening à haut débit, puis il fut impliqué dans le développement de la firme chinoise de recherche sous contrat Wu-xi. J’ai reproduit ici le constat qu’il dresse, au ton tout à fait inhabituel dans un article d’hommage d’une revue scientifique.

En bref – les firmes pharmaceutiques abandonnent progressivement ce qui constituait leur cœur de métier, la recherche pharmaceutique, devenue de plus en plus coûteuse et risquée - Comme la découverte de nouveaux médicaments est la principale source de valeur, elles ne sauveront pas en devenant des vendeurs de médicaments génériques considérés comme des commodités , et il n’y aura pas de miracle des pays émergents – l’externalisation de la recherche, avec des schémas de partages de risque/profit entre biotech et Big Pharma( où les biotech prennent les risques et les Big Pharma les profits…) ne permettra pas de remédier au ralentissement de la découverte de npuveaux médicaments – Cette externalisation a aussi permis le développement de concurrents asiatiques dans la recherche elle-même, et l’affaiblissement des pays occidentaux.- Ces évolutions ont eu un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique, et pour tous ceux qui souhaiteraient entrer dans cette carrière.

Pour le dire autrement et peut-être plus crûment que M. Baldwin, je n’oserais aujourd’hui conseiller à personne d’entrer dans la recherche pharmaceutique.

La disparition d’un modèle ; échec des mégafusions

En 1993, Merck a commencé à se préparer au XXIème siècle et à la chute massive de brevets dans le domaine public qui s'annonçait. Le plus facile consistait à réduire le personnel au moyen d'un régime incitatif de retraite. Ces réductions  imposaient des décisions difficiles non seulement pour la gestion, mais aussi pour les personnes concernées. Cette politique de  Merck, mais aussi de bien d’autres sociétés, a marqué la disparition de l'engagement continu d'un chercheur par une seule entreprise et la fin de la conviction que l'engagement réciproque de la société serait également honoré. Une nouvelle ère dans la relation entreprise/salarié avait commencé. Cette nouvelle réalité est devenu encore plus évidente au cours de la dernière décennie, et elle doit être prise en compte par les professionnels et les étudiants lorsqu’ils font le choix d’une carrière.

Je me suis ajusté à cet apparent changement évolutif en décidant non seulement de choisir l'offre de départ de Merck, mais de lancer une nouvelle entreprise, Pharmacopeia…

Revenant sur les débuts de l'ère de la biotechnologie, il est clair que créer une entreprise en ce secteur continue d'être un exercice à haut risque. Que l'entreprise soit grande ou petite, il faut encore des années et plus de 1 milliard de dollars pour découvrir et développer une entité chimique nouvelle (NCE). Cela oblige la firme de biotechnologie à être constamment dans une recherche constante de financement et à imaginer constamment des stratégies de sortie viable. Ces dernières années n'ont pas été des plus faciles, surtout pour les grandes compagnies pharmaceutiques, qui ont dû faire face à un ralentissement du rythme des découvertes, à des produits majeurs tombant dans le domaine public et génériqués, à des coûts plus élevés de R&D et de plus longs délais d'approbation. Pour lutter contre ce phénomène, une gamme de nouvelles stratégies de survie a été élaborée et adoptée, principalement une série de méga-fusions avec comme conséquences des coupes claires en matière d’emplois dans la recherche. La découverte de nouvelles entités chimiques ( nouveaux médicaments) étant le facteur principal de création de valeur, il était peu probable que les stratégies de méga-fusion augmenteraient la valeur de l'industrie pharmaceutique. De faits, des fusions comme Merck/Schering-Plough, Pfizer / Wyeth, Bayer/Schering et Sanofi/Aventis, au mieux, ont seulement résulté en une stabilisation à court terme. L'histoire nous enseigne que ces fusions n'augmentent pas la productivité et la création de valeur. Les licenciements massifs ont stimulé une tendance à la sous-traitance qui s’est accéléré au cours des dix dernières années. Les licenciements liés aux fusions/acquisitions ont atteint 130.000 personnes entre 2005 et 2008, et maintenant plus de 300.000 au total dans le secteur de la recherche ; peu d'entreprises ont été épargné : Merck, Pfizer, Novartis, Abbott, Astra Zeneca, Teva, Sanofi,Johnson & Johnson, Eisai, Bayer… Des alliances entre grandes compagnies pharmaceutiques se sont développées, ainsi qu’entre firmes et centres universitaires, dans l’idée de partager les coûts et les risques. Il y a eu une externalisation de la recherche pharmaceutique ; des firmes comme Wuxi, qui ont été parmi les premières à se positionner sur le marché en expansion de la sous-traitance de la recherche, ont connu une expansion fulgurante- Wu-Xi comte aujourd(hui 6000 chercheurs et a été introduit en 2000 à la Bourse de New-York.

Comme stratégie de croissance, les Big Pharma se sont tournées vers les marchée émergents. Toutrefois, ces marchés se sont montrés résistants à l’introduction de médicaments brevetés, et ont préféré faire reposer l’amélioration de la santé sur la disponibilités de médicaments génériques à faibles coûts. Même en se développant leurs propres génériques, les Big Pharma se heurtent à des équivalents locaux moins chers, à des politiques rigoureuses de contrôle des prix et de licences forcées. Même en tenant compte de la croissance rapide de leurs économies, ces marchés émergents ne peuvent constituer la réponse aux problèmes des firmes pharmaceutiques d’aujourd’hui.

Un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique

Avec la légère augmentation ces deux dernières années (2011-2012) du nombre de nouveaux médicaments acceptés par la FDA, il a été suggéré que le pire, en ce qui concerne la baisse de productivité de la recherche industrielle pharmaceutique, était derrière nous. Si l’on considère cependant que les médicaments aujourd’hui mis sur le marché ont été découvertes dans les années 1990 à 2000, il est raisonnable de penser que que la baisse de productivité de la recherche pharmaceutique continuera à se faire sentir pendant au moins toute le prochaine décennie, et au-delà.

Il est fortement improbable que les institutions gouvernementales, comme le National Institute of Health et le National Cancer Institute puisse se substituer à l’efficace machine de la recherche pharmaceutique industrielle qui a apporté, dans le passé, tant de nouveaux médicaments. La santé dans nos sociétés dépendra de plus en plus de médicaments génériques, les nouveaux médicaments représentant un pourcentage de moins en moins important des ventes totales. Sous pression des gouvernements, les génériques deviendront des biens de commodité, générant de faibles profits. Nous verrons alors se développer les pénuries dues à des conditions de production dégradées, des contrôles de qualité insuffisant, qui entraineront la fermeture d’usines et des rappels par les agences de santé – comme nous avons déjà pu le constater récemment.

Les firmes pharmaceutiques vont de plus en plus se demander si cela vaut la peine de continuer la recherche pour des médicaments qui ne seraient vendus que pour de faibles volumes et des prix élevés. Nos sociétés elles-mêmes devront décider si elles acceptent de payer un prix élevé pour des médicaments qui prolongent la vie d’une personne atteinte d’une maladie grave pour une courte période de temps ; elle devront faire face à des questions éthiques redoutables.

Les choses ont changé depuis que j’ai foulé pour la première fois le sol du centre de recherche de Merck. Ces changements, et les stratégies qui en ont résulté, que je viens de discuter ont eu un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique, et pour tous ceux qui souhaiteraient entrer dans cette carrière. Le ciel est rouge, mais il est difficile de dire s’il s’agit d’une aube ou d’un crépuscule. Le futur nous montre une route vers la guérison bien encombrée d’obstacles.  

A Personal Essay: My Experiences in the Pharmaceutical Industry John J. Baldwin