Traitement de la mucoviscidose : le défi Vertex

La mucoviscidose : grands progrès contre un fléau immémorial

La mucoviscidose est le plus répandue des maladies génétiques dans la population occidentale, touchant environ un enfant sur 3 500 naissances ;  la fréquence des hétérozygotes, porteurs sains de la maladie mais susceptibles de la transmettre  est d’environ 1⁄252, soit 4 % de la population générale occidentale. C’est une vielle maladie- au Moyen Age, elle était appelée maladie du baiser salé, et les enfants atteints, qui mouraient rapidement, étaient parfois considérés comme ensorcelés.

C’est en 1988 que l’origine de la maladie a été comprise, avec  l’identification du gène responsable par les équipes de Lap-Chi Tsui et Jack Riordan (Hospital for Sick Children de Toronto), Francis  Collins (Michigan Medical School). Il s’agit d’une protéine responsable du transport des ions chlorures (CFTR), qui subit une ou plusieurs mutations et devient incapable de fonctionner. La mutation la plus répandue est dite  DelF508 et représente  66% des cas.  Les glandes exocrines ne fonctionnent plus et provoquent l’apparition d’un mucus épais, très difficile à évacuer et favorisant toutes sortes d’infection. L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines se remarque surtout au niveau du poumon, du pancréas et du foie. Il n'y a pas encore de traitement curatif mais les progrès de la prise en charge (kiné respiratoire, régime, antibiothérapie, oxygénothérapie…) ont permis d'améliorer la qualité et l'espérance de vie des patients ; ainsi en France, l'espérance de vie à la naissance est passée de sept ans en 1965 à 47 ans en 2005 et dépasse 50 ans depuis 2014.

Un immense et quasi-inespéré progrès thérapeutique

En 2010, la firme américaine Vertex, après des années de recherche très complexes (il leur a fallu tout inventer en ce domaine, en particulier des tests cellulaires pour évaluer les médicaments, tests dont maintenant bénéficient tous les chercheurs du domaine, a trouvé un premier médicament, l’Ivacaftor. Il semblait incroyable qu’une petite molécule chimique puisse traiter une maladie génétique aussi complexe, mais les bénéfices thérapeutiques se sont avérés bien réel pour une petite portion des patients porteurs d’une mutation particulière et même, de façon plus surprenante au-delà. Ils ont suscité l’enthousiasme des associations de malades puissantes et bien organisées, fortement impliqués dans la recherche.  En 2015, Vertex a considérablement  amélioré son médicament  en inventant l’Orkambi, une association de deux molécules (bithérapie) :  l'Ivacaftor qui  augmente l'activité de la protéine CFTR à la surface de la cellule épithéliale, tandis que le Lumacaftor agit en augmentant la quantité de protéine CFTR à la surface de la cellule. Cette bithérapie permet d’augmenter l’efficacité et surtout le nombre de patients répondeurs pouvant profiter du traitement.

Quel prix pour l’Orkambi ? le bras de fer

Tout irait bien avec une avancée thérapeutique majeure, si  Vertex n’avait annoncé l’arrêt des essais cliniques en France d’une triple combinaison encore plus prometteuse. La raison : la France a pour l’instant refusé le prix demandé par Vertex pour la mise sur le marché de l’Orkambi. Cette décision a provoqué la colère des associations de patients. «Vaincre la Mucoviscidose », « l'Association Grégory Lemarchand » et la « Filière Muco FTR » qui coordonne l'action des acteurs engagés dans la lutte contre la Mucoviscidose ont expliqué que  « pour les patients souffrant de mucoviscidose [ils sont 7.000 en France], être exclus de ces recherches est une réelle perte de chance. » car ils ne pourront pas « bénéficier d'un accès précoce au traitement en cas de succès. Ils dénoncent à juste titre une situation qui apparait bel et bien  comme une forme de chantage.

A ceci Vertex répond qu'il « comprend la colère des patients et des professionnels de santé », mais que « le laboratoire ne veut pas mener, en France, des essais sur un produit qu'il ne pourra peut-être jamais y commercialiser ». A l'appui de cette affirmation, les négociations de prix menées depuis un an et demi sur la précédente génération, celle de la bithérapie Orkambi. Vertex a fait six propositions de prix au CEPS (Comité économique des Produits de Santé), dont la dernière à quelque 13.000 euros par mois et par personne. Si la France, la Belgique et les Pays-bas ont refusé l’Orkambi à ce prix, l’ Allemagne, l’ Italie et l’Irlande ont accepté- les USA également, mais les assurances exercent une forte pression à la baisse.

Ceci est assez inquiétant : quelques remarques un peu désabusées.

- L’arrêt punitif des essais cliniques ; Vertex n’aurait jamais pu progresser ses composés sans la forte implication des associations de patients, sans diverses aides. Cette prise en otage des patients lors des études cliniques est inacceptable et scandaleuse, et en plus pas très intelligente dans le propre intérêt de Vertex. Si cette méthode punitive lors du bras de fer est, répétons-le, inacceptable, la position de Vertex sur le remboursement de l’Orkambi n’est pas dépourvu de fondements.

- Les bras de fer lors des négociations de prix : alors que la Haute Autorité de Santé, lors de son évaluation, a considéré que ce médicament était radicalement nouveau et ne pouvait être comparé à aucun autre,  le Comité Economique des Produits de Santé propose comme prix de référence celui du Pulmozyme de Roche, un médicament autorisé depuis vingt ans, qui soulage en fluidifiant le mucus mais n’améliore pas l’état des patients comme le fait Orkambi. C’est quand même un peu se moquer du monde !

Vertex demande un prix correspondant à 13000 euros par mois et par patient ((soit 160000 euros par ans à vie…10 ans, 1.6 millions d’euros, par malades 7,000 malades) qui est insupportable pour notre système de santé. Conséquences de ce bras de fer : des patients peuvent tout de même avoir accès au traitement, distribué grâce à des autorisations temporaires d’utilisation, mais de façon arbitraire et intermittente- une vraie angoisse proche de la torture.

On pourrait peut-être, de part et d’autres négocier à partir de positions plus réalistes et gagner du temps. Et l’on se dit que peut-être ces bras de fer qui tendent à devenir de plus en plus fréquents entre firmes inventrices et autorités de santé pourraient être abrégés et seraient plus favorables pour nos systèmes de santé si les négociations avaient lieu à l’échelle européenne. Puisque marché unique il y a, qu’il serve à quelque chose ! La Commission ferait mieux de s’intéresser à ce problème plutôt qu’à la privatisation des concessions hydrauliques (cf blog précédent)

- Le coût du progrès : à combien sommes-nous prêts à payer dix, vingt, trente ans d’une vie plus normale pour un malade de la mucoviscidose ? Cette question sera difficile à éviter,  pour toutes les maladies génétiques. Dans le cas de l’Orkambi et de la mucoviscidose, il se pose de façon aigue. Un mécanisme de régulation des prix maintenant classique et assez vertueux et intelligent, les accords prix volumes permettent de faire baisser le prix du médicament lorsqu’il est plus vendu. Il est inopérant ici en raison du faible nombre de patients (7000). Si Vertex demande un tel prix, c’est aussi parce qu’il s’agit de rentabiliser une recherche complexe et pionnière, qu’eux seuls ont entrepris et réussi en premier. Mais maintenant que la voie est tracée, d’autres compétiteurs peuvent apparaitre- qui profitent (à grands risques et difficultés quand même) de la voie ouverte par Vertex et pourront proposer des molécules et des traitements à prix plus bas- une alliance Abvie Galapagos est sur les rangs.

Il est légitime que Vertex puisse rentabiliser une rechercher pionnière qui a abouti à un progrès réel- sans quoi le progrès thérapeutique risque de ralentir considérablement. Mais il n’est surement pas légitime qu’un prix aussi élevé soit maintenu durant toute la vie du médicament. On pourrait réfléchir à un prix baissant au cours du temps (au fond, l’équivalent d’un accord prix volume étalé dans le temps). On pourrait aussi lisser encore cet effet, particulièrement dans des cas comme celui-ci) en étendant la durée de vie des brevets pharmaceutiques

Une dernière remarque. Pour les chercheurs qui s’y consacrent, ce n’est pas l’appât du gain qui les attire vers la recherche pharmaceutique – ils choisiraient une autre profession-, mais l’espoir de trouver des remèdes aux maux humains, d’améliorer et d’étendre la vie des malades. Lorsqu’ils y parviennent, et cela n’a rien d’évident, au lieu d’être remerciés ou glorifiés, les voilà maintenant le plus souvent accusés de vouloir ruiner le budget social des pays ? C’est un peu démotivant.

Un progrès majeur pour les diabétiques : les capteurs de glucose en continu

Le laboratoire Abbott  a inventé des capteurs de glucose en continu. Composés d’une pastille jetable de la taille d’une pièce de 2 euros qui se fiche sur le haut du bras, ils contiennent une puce permettant de lire le taux de glucose dans le sang à l’aide d’un scanner de poche équipé d’un petit écran. Gérard Raymond, le président de l'Association française des diabétiques (AFD) explique  : « C'est une innovation capitale, car on n'a plus besoin de se piquer quatre ou cinq fois par jour le bout du doigt pour contrôler sa glycémie. La surveillance est permanente, non invasive, et vous pouvez véritablement devenir acteur de votre santé, souligne-t-il. Plus besoin de piqûres et de bandelettes. Mieux encore que de  de faciliter la vie des diabétiques, ce nouveau dispositif améliore leur santé en permettant la mesure en continu du glucose : les femmes enceintes et les enfants, dont le diabète est souvent difficile à équilibrer, sont les premiers à pouvoir profiter de cette méthode. Plusieurs études indiquent que les fluctuations glycémiques dans l’enfance, qu’elles soient dans le sens d’hyper- ou d’hypoglycémies, entraînent des modifications cérébrales. Il existe 20000 enfants diabétiques en France, dont la moitié sont déjà équipés de pompe. Permettant de visualiser la concentration à un instant donné, mais aussi sur toute une période, ces capteurs donnent par exemple, au réveil, la courbe des 8 dernières heures et renseigne sur les hypoglycémies et hyperglycémies nocturnes.

Mais des progrès refusés aux diabétiques français

Ces nouveaux  dispositifs sont déjà remboursés aux Pays-Bas, en Suède, en Slovénie, en Italie. Et en France ?  une demande de prise en charge en procédure accélérée !!! a été déposée,

… en 2010, au titre du forfait innovation. I semble qu(elle se soit perdue dans les méandres administratifs et les demandes d’études complémentaires sans fin", reprochent les associations- En fait l’Assurance Maladie traine des pieds pour éviter le remboursement.   Les industriels demandent aujourd’hui une inscription au remboursement par le circuit traditionnel, en espérant que la procédure sera plus rapide.

De fait, la plupart des services de diabétologie utilisent déjà ces capteurs, sur leurs fonds propres. Ils en équipent leurs patients pendant quelques semaines, dans un but pédagogique, pour leur apprendre à réguler le débit de leur pompe, ou diagnostique, pour repérer la survenue d’hypoglycémies. Il semble que 25.000 patients aient adopté le glucomètre et paient de leur poche les consommables (les puces). Mais quelque 300.000 Français qui ne peuvent se le permettre continuent à mesurer leur taux de sucre en se piquant le doigt et en déposant la goutte de sang sur une bandelette-traitement plus pénible, moins fiable, moins précis – mais remboursé

Cette situation s’éternise, au désespoir des patients, en raison d’un bras de fer entre l‘industriel et l’assurance-maladie. Abbott commercialise déjà en France son produit à 1.500 euros par an, quand le payeur public demande pas loin de 650 euros par an, c'est-à-dire le tarif des dispositifs dominants aujourd'hui- ce qui signifie tout simplement que l’innovation thérapeutique ne serait pas récompensée. Mes associations de malades estiment cependant que même au prix demandé par Abbott, le système de santé français serait encore largement  bénéficiaire si l’on prend en compte les interventions du Samu, les journées d’hospitalisation et les arrêts de travail évités.

Certains ne se privent pas de dénoncer les « abus » des laboratoires pharmaceutiques, mais c’est ignorer les faramineuses dépenses en recherche pour trouver de nouveaux traitements contre le diabète, depuis des dizaines d’années, en vain. Alors, si l’innovation thérapeutique n’est pas récompensée à juste prix, elle s’arrêtera tout simplement- déjà les dépenses de recherche des big pharma diminuent et celles-ci les externalisent. Après il existe sans doute des  marges de négociations qui doivent prendre en compte des accords prix-volumes ( plus le traitement est prescrit, plus son coût diminue) et des négociations groupées entre pays européens comparables seraient sans doute utiles ; il faut aussi tenir compte que la concurrence et l’apparition d’autres acteurs feront à terme baisser les prix, ce qui implique qu’il est normal que le premier inventeur bénéficie d’une juste rétribution de son invention.

Mais de plus en plus la France se distingue par des retards et des entraves à la mise à disposition des produits innovants, à la colère justifiée des patients. C’est la conséquence logique d’une absence de politique du médicament et pharmaceutique en général , voire, au contraire, d’une politique qui les sacrifie systématiquement en priorité dans le financement de la santé. C’est dommage, car un médicament ou un dispositif médical efficace, c’est beaucoup moins cher que des hospitalisations. Combien ces traitements anti-ulcères  ont-ils fait gagner, en confort de vie aux patients, et à l ‘assurance maladie en opérations évités ?

Alzheimer : Pour un grand programme public de recherche fondamentale

Des médicaments plus dangereux qu’utiles

Renouvelant un avis de 2011, qui renouvelait un avis de 2007, la Commission de la Transparence chargée de l’évaluation des médicaments au sein de la Haute autorité de santé (HAS) a conclu pour les médicaments anti-Alzheimer « à un intérêt médical insuffisant de ces médicaments pour justifier leur prise en charge par la solidarité nationale ». Quatre médicaments sont visés : Aricept®, Ebixa®, Exelon®, Reminyl® et leurs génériques.  A vrai dire, ce n’est pas une surprise, car leur efficacité est contestée depuis plus de dix ans.

Par contre, ces médicaments ont des effets secondaires parfois graves : troubles digestifs (diarrhées, vomissements), neurologiques (aggravation de syndromes parkinsoniens, vertiges, tremblements, maux de tête), urinaires (incontinence), cardiaques (syncope, troubles du rythme cardiaque, et à une déshydratation (surtout en cas de canicule) pour ceux qui agissent sur la cholinesterase. La mémantine expose surtout à des troubles neurologiques (hallucinations, vertiges, maux de tête, fatigue, confusion). Tous ces médicaments exposent à de nombreuses interactions, qui augmentent les risques d'effets indésirables et parfois de décès. En particulier, le donépézil, la galantamine et la rivastigmine interagissent avec des médicaments atropiniques, neuroleptiques, bradycardisants et dépresseurs de la conduction cardiaque.

Bref ces médicaments sont non seulement inactifs, mais ils participent à la dégradation de l’état de santé général des victimes de la maladie d’Alzheimer, sans compter qu’ils représentent depuis près de vingt-cinq ans plusieurs milliards d'euros de dépenses qui seraient plus justifiées dans d’autres domaines (il y a en France plus de 800.000 personnes touchées par la maladie d'Alzheimer ou une maladie apparentée).  Et pourtant, comme en 2011, comme en 2007 ils ne seront pas déremboursés. (En 2007, la commission avait déjà considéré que « ces médicaments avait un rôle important, tout en n'apportant qu'un progrès thérapeutique mineur »). Ce n’est même pas le cas. Il semble que la principale raison soit de ne pas désespérer les proches des patients, et même le personnel médical, confrontés à une maladie entrainant une terrible déchéance, pour laquelle on a aucun traitement médicamenteux. C’est humain, mais encore une fois les médicaments actuels semblent plutôt aggraver les choses. Cependant, il existe des prises en charges qui permettent de maintenir plus durablement les contacts sociaux.

Etat de la recherche désespérant

Il y a un an l’association France-Alzheimer s’enthousiasmait pour le solanezumab, un anticorps développé par Lilly.   Pour la première fois, un traitement qui s’attaque aux causes directes ( présumées) de la pathologie, et ne se limite pas à en contenir les symptômes, a fait la preuve de son efficacité chez des humains», expliquait l’association en évoquant un essai mené sur deux groupes de patients de plus de 600 patients chacun. Le solanezumab s’attaque à la protéine bêta amyloïde qui forme les plaques séniles et les détruit ; Dans une étude achevée en 2012, le solanezumab avait échoué à diminuer le déclin cognitif des patients gravement attneits, mais il semblait monter un effet chez les patients modérément affectés, ralentissant le déclin cognitif.  Ce sont ces résultats préliminaires qui n’ont pas été confirmés dans une étude de phase III menée pendant deux ans sur 2100 patients, dans plusieurs pays. La conclusion est sans appel : « Les patients traités avec le solanezumab n’ont pas montré un ralentissement significatif du déclin cognitif comparé aux patients ayant reçu un placebo. (...)Le résultat  n’est pas celui que nous avions espéré et nous sommes déçus pour les millions de personnes qui attendent un traitement capable de modifier le cours de la maladie d’Alzheimer ; Lilly ne poursuivra pas les demandes d’autorisation du solanezumab pour le traitement des démences modérées de la maladie d’Alzheimer», a indiqué John Lechleiter, président des laboratoires Lilly, qu’on remerciera pour avoir pensé aux patients avant qu’aux actionnaires. A noter que le solanezumab, contrairement à d’autres anticorps contre les protéines beta amyloïdes, n’a montré aucun signe de toxicité.

Auparavant, un autre anticorps ciblant la protéine beta amyloïde, le Bapineuzumab développé par Johnson and Johnson avait également échoué en phase III.

Un troisième anticorps, l’adacumab, développé par Biogen, est en cours d’évaluation. Il semble que les résultats préliminaires (165 volontaires  pendant un an) montrent un effet plus prononcé de ralentissement du déclin cérébral que les précédents, et les examens montrent une quasi disparition des plaques amyloïdes, tout à fait spectaculaire. Ces anticorps anti beta amyloïdes sont tout de même des médicaments différents, qui agissent sur la même protéine, mais sur des sites distincts ; par ailleurs les propriétés de ces molécules complexes sont difficiles à ajuster ; même si toutes passent dans le cerveau, ce qui déjà n’était pas évident, elles peuvent le faire plus ou moins bien. L’adacumab  va passer en phase III ; tout espoir n’est pas perdu, mais les actions Biogen ont significativement reculé après l’échec du solanezumab. Le doute commence à s’instiller sur ce qui a représenté l’un des espoirs les plus sérieux en matière de traitement d’Alzheimer.

Si les traitements anticorps anti beta amyloïdes devaient tous échouer, ce serait la dernière piste thérapeutique sérieuse qui s’effondrerait, et, contrairement à ce qu’on peut entendre, ce n’est pas faute pour les firmes pharmaceutiques d’avoir essayé. Si la plupart d’entre elles réduisent leurs efforts, voire cessent leur recherche en ce domaine, ce n’est certes pas par désintérêt, mais par manque d’hypothèses biologiques crédibles, par manque de connaissances fondamentales. En passant, d’ailleurs, dans le domaine du médicament, ce sont depuis longtemps les firmes pharmaceutiques qui assurent la plus grande part de la recherche fondamentale ; mais on ne peut pas sans arrêt baisser les prix des médicaments et leur demander de continuer cet effort, surtout lorsqu’il est quasi désespéré.

Alors, il serait temps que les pouvoirs publics mobilisent l’ensemble des chercheurs dans les domaines pertinents (médecine du système nerveux central, biologie, génétique, chimie, modélisation, biophysique…) à l’échelle continentale (ce serait un très beau grand projet pour la Commission Européenne), et à l’échelle internationale. Il faut un grand programme public de recherches fondamentales, sur l’Alzheimer qui devra remettre en cause tout ce que l’on croyait acquis, et trouver des modèles pertinents.

Les défis sont immenses, mais qui pensait pouvoir améliorer la qualité et la durée de vie des patients atteints d’une maladie aussi complexe que la mucoviscidose à l’aide de molécules chimiques finalement assez simples ? Si des pistes thérapeutiques nouvelles sont découvertes, les moyens actuels de la recherche thérapeutique permettront de les explorer rapidement.