Cancer et hasard : un procès en sorcellerie

Un grand nombre de cancers dûs au hasard

La prestigieuse revue Science a récemment publié un article intitulé : Les variations dans le risque de cancer peuvent être expliqués par la propension des cellules souches à se diviser. Dans le chapeau de l’article, la revue affirmait : « Ces résultats montrent que seulement un tiers des variations dans le risque de cancer peuvent être attribuées à des facteurs environnementaux ou à des prédispositions héréditaires. La majorité est due à une mauvaise chance (bad luck) c’est-à-dire à des mutations au hasard de l’ADN durant la réplication de cellules normales, non-cancéreuses. Ceci est important, non seulement pour la compréhension de la maladie mais aussi pour déterminer les meilleures stratégies thérapeutiques et diminuer la mortalité due à cette maladie »

Dans le corps de l’article, les chercheurs, spécialistes reconnus, rappellent que, par exemple, il existe un facteur 24 entre les risques de cancer des différents tissus de l’appareil digestif (0.5% pour l’oesophage, 4.82 %pour le gros intestin, 0.2% pour le l’intestin grêle, 0.86% pour l’estomac, et que ces différences ne peuvent être expliquées par des différences d’exposition à des agents mutagènes. Bien plus, les cancers de l’intestin grêle sont trois fois moins fréquents que les cancers du cerveau, dont les cellules sont portant nettement moins exposées à des agents extérieurs. D’autre part, les prédispositions génétiques n’expliquent que 5 à 10% des cancers.

Comment expliquer ces variations de risque cancéreux entre les différents tissus ? Les auteurs montrent qu’il existe une excellente corrélation entre la vitesse à laquelle se reproduisent les cellules souches des tissus considérés et le risque de cancer, et cela constitue un résultat nouveau et vraiment convaincant. Ils en tirent deux conclusions : la première qu’une partie importante de l’incidence des cancers est due au hasard dans la réplication de l’ADN, et non à une prédisposition génétique ou à une exposition à un agent cancérogène ; 2) que pour ce type de tumeur, la prévention par des vaccins ou en changent de style de ou de régime n’est pas efficace, et que la prévention secondaire, c’est-à-dire le dépistage devrait être privilégiée.

La conclusion correcte est donc que pour les cancers qui ne sont pas évidemment causés par l’exposition au tabac (poumon), à l’alcool, à la lumière UV, au papilloma virus, à l‘amiante etc, une des causes principales semble être le simple hasard. Notons qu’il ne s’agit pas là d’une conclusion fortement originale, puisque c’était l’une des explications possibles de l’augmentation de l’incidence  des cancers avec le vieillissement. D’autre part, les spécialistes ont depuis noté que les grands mammifères, les baleines par exemple, bénéficie d’un génome mieux armé que le nôtre contre les cancers. Néanmoins,  cet article a suscité des réflexes assez inquiétants

 Ouverture de la chasse

Dans Le  Monde du 07.01.2015 (Non, le cancer n’est pas le fruit du hasard), une sociologue de l’Inserm affirme que « le message selon lequel le cancer serait essentiellement le fruit du hasard constitue une aubaine pour les industriels de l’amiante, de la chimie, des pesticides, du nucléaire, du pétrole et j’en passe… » Après une discussion assez infantile sur la différence entre corrélation et causalité, elle affirme : « le cancer est évitable, à condition d’éradiquer les cancérogènes en milieu de travail, dans l’environnement et la consommation. Pourtant, dans le champ de l’épidémiologie, des chercheurs s’obstinent à produire des modèles statistiques dénués de sens par rapport à la réalité dramatique du cancer (NB quelle compétence a-t-elle pour en juger ?) L’outil mathématique utilisé pour cette production de l’incertitude donne à la démarche l’apparence de la rigueur, de l’objectivité, pour tout dire de la science. Surtout, cela rend quasi impossible l’échange et la discussion entre, d’une part, les travailleurs et citoyens, victimes de cancers associés à l’exposition aux substances toxiques, et, d’autre part, les scientifiques qui jonglent avec les chiffres, abstraits et anonymes, de milliers de cas de cancers ». Puis elle met en cause les liens  entre les scientifiques auteurs de l’étude et « un magnat américain du transport maritime qui fut le promoteur des supertankers, mais aussi de la déforestation en Amazonie brésilienne » ???

Qu‘il  y ait des cancers dus aux habitudes de vie, à l’exposition aux mutagènes et cancérogènes au travail ou ailleurs, c’est certain, et ils sont bien connus. De là à affirmer qu’à tout cancer, il faut un coupable, de préférence un industriel malfaisant, et que les chercheurs qui s’efforcent de comprendre les causes de cette maladie ( seule une fraction des cancers sont bien compris) sont les complices de ces méchants  industriels et insultent les malades, nous sommes là dans une mise en cause inacceptable, et qui a ses conséquences : si la majorité des cancers sont dûs au hasard, la meilleure prévention est en effet le dépistage précoce des tumeurs.

Cette position a été soutenue en partie par Stéphane Foucart, du Monde, d’habitude mieux inspiré et plus pertinent (Le Monde, 13/01/2015). Il écrit que « l’étude a été présentée au public comme une sorte de blanc-seing accordé aux pollueurs de tout poil », et signale que l‘auteur principal, Bert Vogelstein, dont il reconnait tout de même qu’il s’agit d’un oncogénéticien renommé (en fait, il n’est rien moins que le spécialiste le plus cité dans ce domaine) a été, au début de sa carrière, financé par l’argent du tabac…

 Liberté d’exposition, de  discussion, d’appréciation

 On peut (on doit certainement) critiquer la tendance des revues scientifiques aux chapeaux sensationnels- mais sinon la presse y prêterait-elle attention ? . On peut, on doit certainement appeler les journalistes scientifiques à s’efforcer de rapporter au mieux l’actualité scientifique, mais après tout qui s’y intéresserait sans un titre accrocheur ? Au moins, ceci peut inciter au débat, et dans le corps de l’article, les journalistes devraient veiller à apporter une vue critique et équilibrée.

Mais ce climat incessant de suspicion généralisée, de mise en cause violente lorsqu’un résultat ne semble conforme à la vue  politiquement correcte, commence à ressembler à une chasse aux sorcières, à un phénomène de meute inadmissible, insupportable, qui atteint la liberté totale d’exposition, de  discussion, d’appréciation nécessaire à la recherche scientifique. Faudra-t-il en venir à des procès en diffamation ou pour insulte ?

Et dans le domaine de la santé, cette idée qu’à tout malheur il faut un coupable est décidément malsaine et bien dangereuse.

Ilumina - La révolution génétique est en marche

Le décryptage génétique du génome humain a constitué un exploit technologique, mais certains se demandaient si ses promesses n’avaient pas été surévaluées, en tous cas, elles tardaient à venir. Eh bien, aujourd’hui, la révolution du génome humain est en route. En 2003, le premier génome humain est séquence après une décennie d’efforts et 2.7 milliards de dollars. En 2014, la société californienne Illumina, leader mondial du séquençage avec un chiffre d’affaire de 1.4 milliards de dollars, annonce la mise sur le marché d’un automate de dernière génération qui permet la lecture complète d’un génome pour 1000 dollars en quelques heures.

Cancer : le développement du criblage ADN va permettre une accélération des recherches par la caractérisation des mutations précises de l’ADN causant chaque cancer. Auparavant, les cancers étaient soignés par des molécules toxiques pour toutes les cellules, mais davantage concentrées par les cellules cancéreuses. De plus en plus de médicaments (inhibiteurs de kinases) corrigent spécifiquement les conséquences des mutations à l’origine des cancers et sont moins toxiques et plus efficaces. Pour bien les utiliser, il faudra être capable de lire rapidement le génome

Maladies infectieuses : Le développement de souches résistantes à tous les antibiotiques devient un vrai défi, extrêmement inquiétant, au point que certains parlent d’un retour à une ère pré-antibiotique. Le décryptage de l’ADN permettra de comprendre comment la résistance apparait, de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques, de donner rapidement aux patients l’antibiotique le mieux adapté à leur infection, et la rapidité peut être critique

Pharmacogénétique : De nombreux médicaments manquent d’efficacité chez certains patients alors qu’ils sont parfaitement efficaces chez d’autres, ou, au contraire, provoquent chez certains beaucoup plus d’effets secondaires néfastes que chez les autres, sans que cela soit bien compris ou puisse être actuellement prédit. C’est d’ailleurs pour cela qu’il faut bien avoir plusieurs médicaments de même type, de « mee-too » que la revue Prescrire a beau à chaque fois condamner d’un radical et méprisant «  n’apporte rien de nouveau », alors que patients et médecins savent que ce n’est pas vrai. Un exemple est l’anticoagulant ticlopidine, efficace et utilisé depuis longtemps, et dont on vient de comprendre qu’il ne pouvait être efficace chez certains patients qui ne le métabolisent pas. Le décryptage de l’ADN apportera une véritable révolution thérapeutique : chaque médicament pourra être, sera accompagné d’un  test génétique permettant de savoir s’il sera efficace et toléré. Et il n’y aura pas moins de médicaments, mais davantage, mieux adaptés à chaque patients.

Médecine légale : les nouvelles techniques permettront d’augmenter la sensibilité, la rapidité et la sureté des analyses ADN pour les enquêtes. Les manipulations sont plus simples et n’exigent pas  de purification clonales, sont moins sensibles aux contaminations bactériennes etc. ;  elles seront rapidement plus économiques que les techniques existantes, en permettant notamment le remplacement de plusieurs analyses par une seule. Elles permettent également d’en savoir davantage sur l’aspect physique des suspect éventuels ( race, chevelure, couleur des yeux), et peut-être à l’avenir d’obtenir un portrait robot du suspect à partir d’analyse ADN – cela aurait été par exemple bien utile pour interrompre plus rapidement la triste carrière de tueurs en séries comme celui de « l’est parisien». Des victimes décédées inconnues  pourront être identifiées plus facilement.  

Dépistage génétique : c’est l’aspect qui suscite le plus de fantasme et de crainte, peut-être pas le plus important. D’ores et déjà, la trisomie 21 (« mongolisme ») peut être dépistée par un test génétique, sans les risques d’une amniocentèse, et c’est un progrès considérable. Ce sera aussi le cas pour d’autres maladies ou malformations, ce qui permettra aux parents d’exercer leur choix, possiblement dans certain cas de traiter in utero ou juste après la naissance.

Reste que peu de maladies sont sous un déterminisme génétique aussi net. Chaque individu pourra connaître son génome et diverses prédispositions ou risques associés. Il reviendra aux pouvoirs publics de veiller sérieusement à la qualité des informations diffusées et de sanctionner sévèrement les marchands de peur. Ce sera aussi un nouveau rôle, vraiment essentiel, pour les médecins que  d’expliquer le sens des informations ainsi générées, d’en indiquer les conséquences possibles et de présenter et conseiller les conduites possibles les plus appropriées. Ce sera un progrès considérable, permettant enfin, dans certains cas, une vraie prévention.

Jay Flatley, le PDG d’Illumina présente ainsi la situation (Le Monde, 19 août 2014) : «  en 2010, j’ai fait analyser mon génome et appris que je souffrais d’une dizaine de pathologies, et que j’aurais dû mourir des années auparavant…. Cette année, j’ai appris que je risquais de mourir sur la table d’opération si l’on m’administrait certain anesthésiques. C’est précieux de savoir cela ». La qualité et la pertinence des informations ne cesseront de s’améliorer.

Certes des problèmes éthiques se poseront, mais il est difficile de comprendre que plus d’information, si elles sont scientifiquement fondées, ne constituent pas un progrès pour les citoyens, et pourquoi ceux-ci choisiraient-ils d’en faire un usage néfaste. En France le Comité Nationale d’Ethique a déjà tracé une voie assez claire, suggérant qu’on ne peut pas accepter une  « interdiction de savoir », mais qu’il faut aussi un « droit de ne pas savoir », chacun prenant, vis-à-vis du dépistage génétique, une décision strictement individuelle, qui ne saurait lui être imposer par personne ( notamment assurance, banque, organisme de sécurité sociale, Etat…). En tout état de cause, l’interdiction actuelle en France du dépistage génétique est stupide, inique, amorale et intenable. Par contre, il reviendra certainement à l’Etat et à la communauté scientifique de veiller à l’exactitude et à la loyauté des informations ;, et à sanctionner sévèrement escrocs et marchands de peur. Ce sera un nouveau domaine, de nouvelles responsabilités pour l’Agence du Médicament

En Angleterre, le gouvernement Cameron vient de lancer Genetics England – 400 millions de livre pour le décryptage intégral du génome de 100.00 britanniques, dont 20.000 souffrant d’une maladie héréditaire et 20.000 d’un cancer.

Et en France ? Ailleurs en Europe ? On pourrait pas faire ça ensemble ?

La révolution génétique est vraiment en marche, elle ne s’arrêtera pas, elle changera le monde , nos vies, nos façons de penser, nos industries.  Un bon sujet de réflexion et de prospective pour le ministère du redressement industriel, si nous en avons encore un ?

 

 

La Révolution génétique et la France

Un nouveau code génétique

Une avancée importante, en tous cas un véritable tour de force en biologie synthétique vient d’être réalisé au Scripps Institute (cf La Recherche juillet-Août 14). L’ADN, code génétique universelle fonctionne avec quatre lettres, quatre bases organiques dont la succession code toutes les protéines des organismes vivants. Eh bien, les chercheurs du Scripps (Floyd Romesberg) ont ajouté à cet alphabet deux bases synthétiques, qu’on ne trouve pas dans la nature, et les ont incorporées dans des séquences ADN de plasmides de la bactérie préférée des généticiens, Eschericia Coli. Pour faire bonne mesure, il leur a fallu aussi intégrer dans la bactérie un gène d’algue codant une protéine transmetteur permettant aux deux nouvelles bases de traverser sa paroi. Une fois cela réalisé (15 ans de recherche environ, tout de même), les bactéries répliquent l’ADN modifiè et ses nouvelles bases. C’est la démonstration de la possibilité, de faire produire par les bactéries à terme, non seulement des protéines existantes, mais des protéines complètements nouvelles, avec pourquoi pas, des acides aminés non naturels.

Il y a encore loin de ce premier pas au but affiché, mais la révolution génétique, grâce à la création de nouveaux outils de génétique moléculaire, progresse à pas de géants. Deux sociétés se sont fait récemment remarquer, toutes deux fondées par des scientifiques français. L’un des problèmes principaux des manipulations génétiques, et surtout des thérapies géniques est que l’on sait assez facilement insérer un gêne modifié dans les cellules, mais que l’on ne savait pas jusqu’à présent le faire de manière sélective, ce qui avait malheureusement pour effet fréquent de perturber de manière anarchique les cellules cibles, voire de les rendre cancéreuses ou de les tuer. Ce fut l’une des causes principales des échecs des premières thérapies géniques. Or, c’est ce problème, entre autres, que permet de résoudre les technologies développées par ces deux sociétés.

CRISPR therapeutics

La plus récente de ces deux sociétés est CRISPR therapeutics, fondée par Emmanuelle Charpentier. C’est l’aboutissement de vingt-sept ans de recherche fondamentale sur les mécanismes de virulence et de défense des bactéries. Les CRISPR (courtes séquences palindromiques répétées) associés à des enzymes nucléases Cas (capables de couper l’ADN) ont été découvertes chez les bactéries où elles servent à centraliser les infections virales en intégrant une partie du génome viral, puis l’utilisant pour générer des fragments complémentaires de l’ARN viral couplés à une nucléase cas qui dégrade le génome viral. Le couplage  CRIS cas9 avec des ARN guide permet de cibler des sites d’insertion d’ADN précis et cette stratégie a été validée par la démonstration qu’il est possible d’inactiver in vivo chez le singe des gênes d’intérêt thérapeutique. Ces développements doivent beaucoup à la scientifique française Emmanuelle Charpentier… mais qui n’exerce plus en France- elle est actuellement professeur à l’Université de médecine de Hanovre.

Cellectis

L’autre société,  française celle-là- active dans le domaine de l ’ingénierie génétique est Cellectis. Cellectis a été créée en 1999 par des chercheurs de l’Institut Pasteur (notamment André Choulika). Cellectis a acquis une expérience unique en matière de design, de production et d’utilisation des méganucléases. Ces enzymes, dont plusieurs centaines existent dans les bactéries, les levures, les algues  coupent l’ADN de manière très ciblée grâce à des sites de reconnaissances de longue taille (12à 40 bases) d’ADN. Ces sites peuvent être modifiés pour couper une séquence d’ADN bien particulière et Cellectis a développé toute une famille d’outils génétiques TALEN™ particulièrement efficaces. Un premier succès significatif a été enregistré avec la production de méganucléases capables de cliver le gène humain XPC dont la mutation est en cause dans le Xeroderma pigmentosum, une maladie monogénique grave prédisposant aux cancers cutanés et aux brûlures dès lors que la peau est exposée aux rayons UV. Cellectis a signé des accords avec Servier et, cette année surtout avec Pfizer (Pfizer prend 10 % du capital de Cellectis pour former une « alliance stratégique mondiale ». Le but est de développer des thérapies originales du cancer en rendant les cellules cancéreuses sensibles au systyème immunitaire. Pour cela, Cellectis a développé des outils appelés CAR (récepteurs antigéniques chimériques), qui sont des molécules artificielles qui, lorsqu'elles sont présentes à la surface des cellules immunitaires effectrices, permettent à ces dernières de reconnaître une protéine déterminée (antigène) et de déclencher l'élimination des cellules qui portent cet antigène sur leur surface (cellules cibles). Il devient alors possible de modifier des cellules du système immunitaire (généralement des lymphocytes T) de façon à ce qu'elles expriment un CAR capable de reconnaître des protéines présentes à la surface des cellules cancéreuses.

Deux remarques : en 1970, le Prix Nobel et généticien Jacques Monod affirmait : « Non seulement, la génétique moléculaire moderne ne nous propose aucun moyen d’agir sur le patrimoine héréditaire, pour l’enrichir de traits nouveaux, mais elle révèle la vanité d’un tel espoir, l’échelle microscopique du génome interdit à pour l’instant et sans doute à jamais de telles manipulations ». Prédiction aventurée : nous entrons aujourd’hui clairement dans l’ére industrielle de la transformation génétique de l’homme. Pour le meilleur évidemment- et la sagesse humaine évitera le pire

Grâce à la recherche française, la France est présente dans ce domaine ; mais on ne peut que rêver à ce que serait le développement de sociétés comme Cellectis ou CRISPR therapeutics si elles étaient issues de labos américains. Il serait temps que le Ministère du Redressement Productif s’intéresse davantage aux industries d’avenir qu’à celles du passé, et daigne s’intéresser à la thérapeutique, à la biologie et au pharmaceutique au moins autant qu’à l’énergie et aux transports chers aux Ingénieurs des Mines – peut-être suffirait-il d’introduire ces matières dans leur cursus ?

 

Brevets sur le Vivant ; l’Europe n’existe pas !

Industrie de la santé : une découverte n’est pas une invention

 

  A la fin des années 1990, la société de biotechnologie Myriad Genetics, a obtenu aux Etats-Unis plusieurs brevets sur les gènes BRCA1 et 2, gènes dont les mutations sont associées à un risque élevé de cancers du sein et de l'ovaire. Depuis, Myriad Genetics a exercé aux Etats-Unis un monopole sur le marché des tests de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire, monopole qu'elle a tenté d'imposer en Europe. En 2004, la fronde de généticiens européens, lancée dès 2001 par l'Institut Curie, a conduit l'Office européen des brevets (OEB) à révoquer ou réduire les brevets en Europe de Myriad Genetics. La décision de l’OEB était assez acrobatique, basée sur une description jugée insuffisante, et non sur le fond : la question centrale de la non-brevetabilité des gènes, sur laquelle l’Office et la Commission européenne n’ont pas de position, voire sont plutôt favorables.

 En 2013, après un long combat de 4 ans mené par des associations de médecins et de patients qui est allé jusqu’à la Cour Suprême des USA, celle-ci a tranché sur le fond. Un brevet est une invention, par conséquent sont non valables tous les brevets qui revendiquent tout ou partie d'un génome isolé de son environnement, qu'il soit humain ou non, qu'il soit ou non le siège de variations, mutations délétères ou polymorphismes, apparus spontanément. C'est une très bonne nouvelle pour les patients et les médecins qui auront un accès plus facile à des tests génétiques qui ne pourront plus faire l’objet de monopoles (les brevets initiaux de Myriad interdisaient tout autre test de détection basé sur la découverte, qui ne constitue pas une invention, du rôle dans le cancer des gênes BRCA1 et 2, même si celui-ci était différent, voire supérieur au test Myriad)

En revanche, la Cour Suprême américaine a rappelé sa position sur la brevetabilité de la bactérie Chakrabarty, obtenue en laboratoire par croisement entre deux bactéries. Ce nouveau micro-organisme capable de digérer les pollutions pétrolières est brevetable, car absent de la nature et né de l'ingéniosité de l'homme.

De même, elle a validé la brevetabilité des ADN complémentaires (ADNc), molécules d'ADN synthétiques copiées in vitro à partir des ARN messagers transcrits des gènes, et qui permettent la synthèse de protéines utilisées comme médicament, accordant ainsi une sécurité juridique à l’invention et au développement de ces protéines médicaments (hormone de croissance, insuline, interférons, anticorps contre le cancer…) C’est aussi une bonne nouvelle pour le développement de ces thérapeutiques sophistiquées et coûteuses. La présence d’une sécurité juridique et de règles saines de propriété intellectuelle constitue une nécessité première pour favoriser la recherche et l’innovation. C’était une des premières brique indispensable pour l’Europe de la recherche proclamée par le traité de Lisbonne, un domaine dans lequel les institutions européennes auraient pu et dû avancer rapidement. Ca ne coûte rien ou pas grand chose, ça rapporte beaucoup. Or, rien n’a été fait .

 

Agriculture : brevets contre COV

 

Et cela ne concerne pas seulement la santé, mais aussi l’agriculture, avec des implications économiques énormes. Ainsi Monsanto vient d’obtenir un brevet européen sur un brocoli dont la tête allongée facilite la récolte ; et il y a aussi la tomate ridée, qui contenant moins d’eau, se prête mieux à la fabrication de tomates séchées, des melons plus résistants à certains parasites etc.

En France, le Haut Conseil des Biotechnologies a condamné la possibilité de breveter des gênes ou caractères natifs et rappelé que pour les nouvelles variétés de végétaux existe depuis longtemps en France un système qui fonctionne fort bien, le certificat d’obtention végétal, et qui est reconnu par plus de 70 Etats. On arrive à des décisions absurdes, comme celle obligeant un semencier français (Gautier semences) à payer une redevance pour des laitues qu’il commercialise depuis longtemps, parce qu’elles contiennent un gène de résistance aux pucerons, existant dans la nature, qu’une société néerlandaise vient de faire breveter !

 En accordant sans réflexion, sans doctrine, sans évaluation, sans reconnaissance du droit existant, des brevets sur des végétaux, les Offices Européens et la Commission européenne jouent contre l’Europe. En ces domaines, soit l’Europe n’existe pas, soit quand elle se manifeste, c’est pour se tirer une balle dans le pied.