Levothyrox, fake science et encore bien sûr Stéphane Foucart !

Une révolution statistique : plus il y a de patients, plus c’est louche !

Large article du Monde du 22/08/2019, avec mention en première page : « Levothyrox : pourquoi Merck a fait du zèle dans l’évaluation de la nouvelle formule ». Citation :

« Le choix de l’industriel allemand d’enrôler un grand nombre de patients dans un essai conduisait mécaniquement à masquer un défaut de bioéquivalence entre les deux versions du médicament.

Le laboratoire Merck savait-il pertinemment que sa nouvelle version du Levothyrox n’était pas substituable à l’ancienne ? C’est la question, troublante, posée par une brève étude publiée mercredi 21 août par la revue Clinical Pharmacokinetics.

Ses auteurs ont réanalysé l’essai conduit par le laboratoire à l’appui du changement de formule du médicament : ils suggèrent que le seul moyen de conclure à la bioéquivalence des deux versions a été pour Merck de conduire un test de très grande taille – sur 204 individus – au lieu d’un test classique, généralement mené sur une vingtaine à une trentaine de volontaires. Un tel test aurait pourtant été beaucoup moins coûteux. Mais il aurait très probablement échoué à montrer la bioéquivalence recherchée. Le choix d’un échantillon plus large a en réalité conduit à masquer la variabilité de la réponse des patients aux deux versions du médicament. »

Donc, le méchant laboratoire pharmaceutique a cherché à masquer le fait que la nouvelle formule du levothyrox ne serait pas bioéquivalente (n’assurerait pas la même concentration sanguine pendant le même temps) à la première dans les marges d’erreurs acceptées par la législation. Et pour être bien sûr d’y parvenir, il a enrôlé plus de patients que nécessaires, dans une étude qui lui aurait coûté plus cher que nécessaire…

C’est une idée dont le moins qu’on puisse dire est qu’elle révolutionne la statistique ! Un petit échantillon serait préférable à une grand échantillon pour une étude de bioéquivalence ! Plus on « dilue », plus le résultat est puissant, et plus on masque les variations- là on touche au sublime. ! Evidemment non, plus on inclut de patients, plus la moyenne et l’écart-type, ( la variation) sont connues avec précision !

Je passerai avec charité sur les commentaires qui ont accueilli cette interprétation totalement barrée de M. Stéphane Foucart… Et puis non ! Car je commence à en avoir assez de voir la Fake Science envahir les journaux, et spécialement les colonnes du Monde, car, en ce domaine, M. Foucart est un fieffé récidiviste patenté. (A propos, à signer absolument le manifeste No Fake Science, issu de la tribune éponyme de l’Opinion  ( https://nofake.science/tribune/ ). Donc florilège : « 350 statisticiens en France sont morts en lisant cet article » (pourquoi seulement 350 ?) « Au Monde, pour choisir un journaliste scientifique, ils font passer un test de maths et ils prennent ceux qui échouent » ; «Le suffrage universel est un piège : Il masque la variabilité des réponses des électeurs. Alors qu’un échantillon d’une vingtaine de personnes suffit largement, et est beaucoup plus fiable ! » ( Je le savais, élections, pièges à cons, comme les articles de Stéphane Foucart !) 

Lévothyrox : pourquoi la nouvelle formule ?

Destiné à traiter les malades de la thyroïde, le Levothyrox, utilisé par plus de 2,5 millions de personnes, principalement des femmes, est un médicament dit « à marge thérapeutique étroite » : de très faibles variations de la quantité de principe actif (la lévothyroxine) peuvent avoir des répercussions importantes sur les patients. Or l’ancienne version avait un problème de stabilité au cours du temps : selon la durée de stockage du produit, il devenait plus ou moins facile à absorber et la dose effectivement absorbée variait (diminuait). Donc les agences du médicament ont demandé à Merck (qui, lui, ne demandait rien à personne) de résoudre ce problème, ce qui a été fait sans toucher au principe actif, mais en modifiant les excipients, le lactose de l’ancienne formule étant remplacé par le mannitol et l’acide citrique, deux excipients bien connus et bien évalués.

Donc après, étude de bioéquivalence : Les guidelines européennes exigent un minimum de 12 patients, mais précisent autant que statistiquement nécessaire. Merck a fait une étude sur 216 volontaires sains en Allemagne, qui a été considérée comme suffisante (Pour les partisans du complot destiné à masquer les problèmes, dans certaines contrées, au Mexique par exemple, Merck ne fait une étude que sur 44 volontaires sains).

Malgré les partisans de la révolution statistiques, ces résultats sont plus puissants que sur un échantillon plus petit- après, reste la manière dont on les analyse et ce qu’ils montrent : soit on regarde les résultats globaux, soit on regarde la variabilité sur chacun des patients, et on moyenne ensuite. Savoir quel est le plus adapté est vraiment là, pour le coup, affaire de spécialiste. Les données sont publiques, et quelles que soient les façons dont elles sont analysées, elles montrent une bonne bioéquivalence.

Maintenant deux cas se présentent : soit les variations individuelles sont faibles, et l’on peut substituer la nouvelle formule à l’ancienne sans trop se poser de question ; soit les variations individuelles sont plus fortes, mais la bioéquivalence globalement acceptable : pas grave, dans ce cas, il faut faire un test de TSH pour adapter la dose, et le patient disposera d’un nouveau traitement plus stable et plus fiable. Compte-tenu des défauts de stabilité et de constance de la version ancienne et de la marge thérapeutique étroite, c’était  sans doute de toute façon, par précaution, la démarche à suivre par défaut.

De toute façon, la question a été réglée a posteriori par une étude unique par son ampleur de l’ANSM (agence du médicament) et de la CNAM, commencée fin 2018 et dont les résultats sont paru en juin 2019 :

Levothryrox : ce que révèlent les résultats finaux de l'étude de pharmaco-épidémiologie »

Les résultats ne fournissent pas d’argument en faveur d’un risque augmenté de problèmes de santé graves au cours des mois suivant l’initiation de la nouvelle formule du Levothyrox. En effet, ils ne mettent pas en évidence d’augmentation de survenue d’hospitalisations, de décès, d’arrêts de travail d’au moins 7 jours, ni de consommation de médicaments utilisés pour traiter des symptômes somatiques tels que ceux déclarés en pharmacovigilance lors du passage à la nouvelle formule du Levothyrox. Les analyses complémentaires prenant en compte les interruptions de traitement par la nouvelle formule du Levothyrox confirment ces résultats.

En revanche, l'étude montre "une nette augmentation" (+2 %) des consultations médicales, principalement de généralistes et d'endocrinologues : 360 000 consultations supplémentaires pour l'ensemble de la population traitée en France (près de 3 millions) ont été enregistrées, notamment sur la période d'août à octobre 2017. (Remarque : comme expliqué précédemment, c’est très bien ainsi !)

 Par contre,  elle s'accompagne d'une hausse relative de l'utilisation de certains médicaments comme les benzodiazépines. (et là, merci la fake science et le semeurs de paniques ; pour mémoire, les benzodiazépines, c’est pas anodin du tout !)

Ah oui, cette étude incluait 2 075 106 personnes et âgées de 18 à 85 ans ! Mais bien sûr, j’oubliais : c’est pour « diluer » les résultats. Le grand complot continue !

Bonne nouvelle : il faut le dire quand il y en a : la structure Epi-Phare qui a mené cette étude est pérennisée sous forme d’un GIS (groupement d’intérêt scientifique) regroupant les équipes d’épidémiologie des produits de santé des deux établissements. Cest un regroupenet logique eu un nouveau moyen plus performant pour la sureté du médicament en France

Petite remarque en passant de https://twitter.com/MedicusFR/. L’origine de  l’article du Monde est une publication du CRPV de Toulouse (Centre Régional de Pharmacovigilance) de Toulouse, qui s’est déjà fait remarquer par une fausse alerte sur un médicament essentiel en cancérologie , le docétaxel, et qui s’est fait ainsi aligné par les experts européens : « Les pharmaco-épidémiologistes (européens) présents ne comprennent pas la méthodologie utilisée et soulignent l’indigence du travail ». Entre eux, Séralini et Belpomme, on a vraiment des flèches que le monde entier ne nous envie pas.

Pour le debunkage de cette affaire Levothyrox/Stephane Foucart, deux fils précieux: https://twitter.com/MedicusFR/

https://twitter.com/MMeBlackSheep

Levothyrox : que s‘est-il passé ?

La nouvelle formule : progrès thérapeutique, problèmes réels, communication catastrophique

En mars, le laboratoire Merck retirait du marché français la formule « ancienne » du Levothirox , l’un des médicaments les plus prescrits, une hormone thyroïdienne destinée à corriger les dysfonctionnements de la thyroïde ou son absence. Cette formule était remplacée par une nouvelle formule plus stable : l’adjonction d’ acide ascorbique en particulier permet de réduire la tendance de la thyroxine à s’oxyder au cours du temps. Pour un médicament dont l’équilibre entre le  sous-dosage  ( entrainant asthénie, frilosité, bradycardie, prise de poids..) et surdosage (amaigrissement, sudation, tachycardie..) est extrêmement délicat , il s’agissait d’une amélioration a priori incontestable stabilisant et rendant plus précise la dose administrée.

Pourtant, depuis le changement de formule de cette hormone thyroïdienne, pas moins de 9 000 cas d’effets indésirables ont été signalés à mi-septembre, des effets indiscutables et qui paraissent bien liés à une augmentation ou une diminution de la quantité d‘hormones administrée, avec  des symptômes gênants, voire invalidants : fatigue, vertiges, troubles de la concentration, douleurs, palpitations… Rappelons tout de même que près de trois millions de Français, dont environ 85 % de femmes, sont traités par la Thyroxine, et que la transition s’est bien passée pour la très grande majorité des patients.

Reste que cela fait pourtant d’effets indésirables et indiscutables. Les études de bioéquivalence réalisées par Merck  de bioéquivalence avant la prescription sont extrêmement solides et documentées et, depuis leur publication intégrale sur le site de l’Ansm (300 pages !), personne ne les met en doute. Les nouveaux excipients sont extrêmement classiques et connus,  et ne peuvent  ^yre à l’origine du problème. Alors, que s‘est-il passé ?

Le Monde du 20 septembre a consacré un article copieux et fouillé à l’affaire. Une piste possible, pour certains cas, reste un effet nocebo, dû à l’angoisse des patients devant un changement de formule qui leur a été imposé sans information préalable,  une angoisse bien compréhensible tant le dosage de l’hormone est délicat – l’introduction de génériques avait précédemment suscité de nombreux problèmes en raison de différences même très faibles de biodisponibilité. A l’appui de cette hypothèse, les précédents belges, où un changement analogue de formule a été clairement annoncé,  précédé d’une campagne d’un an d’information et où le nombre d’effets indésirables rapportés a été minime ; au contraire, en Nouvelle Zélande, où, comme en France, la substitution a été brutale et non préparée, une flambée sans précédent de déclarations d’effets indésirables a été observée, amplifiée par une couverture médiatique erratique et la propagation de fausses rumeurs, entrainant une anxiété accrue.

Eh bien une fois de plus, le système de santé français – pas les laboratoires Merck !- ont choisi la pire solution en informant a minima les patients, les plaçant devant le fait accompli sans préparation, traitant- une fois de plus et de trop-, les patients et leurs associations en mineurs.  Et, habituelle griotte sur le gâteau, les premiers rapports d’effets indésirables ont été considéré avec condescendance, alors qu’il aurait fallu évidemment prévenir les patients de consulter leur médecin et de refaire les dosages habituels de suivi du traitement afin de comprendre ce qui se passait.

Revoir les pratiques médicales sur les problèmes thyroïdiens : surdiagnostic, surprescription, surablations..

Pour autant, personne ne peut plus contester la réalité et l’ampleur des effets nocifs observés. Le Monde propose une autre explication qui serait assez inquiétante. Les prescriptions de thyroxine ont augmentés de manière massive dans tous les pays, multipliées par 8 entre 1990 et 212 en France, et c’est parfois encore plus ailleurs. Selon le Pr Young,, endocrinologue à Bicêtre, l’explosion des traitements provient de la facilitation des dosages de TSH ( hormone thyroîdienne) souvent demandés par des généralistes pour des symptômes très peu spécifiques, comme perte de poids, de cheveux, fatigue..etc. Une valeur un peu anormale ( d’autant qu’on ne sait pas très bien définir la normalité en ce domaine comme en beaucoup d’autres) et en avant pour une prescription de Thyroxine, d’autant qu’elle est considérée comme un médicament plutôt anodin et peu cher. « Il y a eu une sorte de dérive progressive » conduisant à des surdiagnostics et  des surtraitements.

Alors contrairement aux véritables malades, qui ont un besoin vital de leur traitement, et d’un traitement précisément adapté et suivi périodiquement, un certain nombre de patients prendraient de la thyroxine comme un médicament de confort, quand ils se sentent fatigués. Peut-être utilisent-ils des boites anciennes, qu’ils ne renouvellent que très épisodiquement, où la quantité de thyroxine réelle est très diminuée ? Lorsqu’ils passent à la nouvelle formule, ils sont nettement surdosés et les problèmes apparaissent.

Si c’est le cas, et l’explosion des traitements pose sérieusement question, alors c’est  une pratique du diagnostic TSH et de son interprétation qu’il faut radicalement changer, et sans doute aussi, ne jamais commencer un traitement d’hormone thyroïdienne sans avoir vu un spécialiste.

C’est encore plus vrai dans le cas des cancers de la thyroïdes. Entre 1980 et 2012, le nombre des cancers de la thyroïide est passé de 1300 à 8200, le nombre des décès, lui, a diminué (de 500 à 400). Il existe un consensus pour considérer que l’essentiel de l’augmentation de ces cancers est lié à l’extension du dépistage et  « au surdiagnostic, c’est-à-dire au diagnostic de cancers qui qui, s’ils n’avaient pas été découverts , n’auraient provoqué ni symptômes , ni décès ».  (Martin Schlumberger, IGR).  En clair, poursuit Le Monde, des milliers de français subissent donc une ablation totale de la thyroïde, puis une prescription à vie de Thyroxine  pour rien ! Aux Usa, les pratiques médicales ont évolué : non traitement des nodules de moins de 10 mm, ne pas enlever toute la thyroïde pour les cancers à faible risque. Il serait urgent d’adapter ces mesures en France

Et, en passant, non il n’y a pas eu en France d’explosion de cancers de la thyroïde  suite à Tchernobyl !

Pas un problème pharmaceutique, mais médical. Actions judicaires mal fondées et vautours

Le « scandale » de la nouvelle formule de la levothyroxine ne met donc pas tant en cause l’industrie pharmaceutique, ni même les décisions purement scientifiques de l’Agence du Médicament, mais plutôt sa manière de traiter l’information et surtout l’ensemble des pratiques médicales ( surdiagnostic lié au progrès du dépistage, surtraitement par les médecins, et dans le cas des cancers, suropération par les chirurgiens). C’est cela qui devrait maintenant mobiliser les autorités de santé et une conférence de consensus associant experts et patients devraient être rapidement mise en p^lace afin d’instaurer de bonnes pratiques scientifiquement fondées.

Ce n’est pas le médicament et surtout pas sa nouvelle formule qui sont en cause – et celle-ci constitue bien un progrès. Et  pour ceux qui par habitude mettent en cause les laboratoires pharmaceutiques et les insultent, il faut rappeler ceci : Merck n’était nullement demandeur pour la mise au point d’une nouvelle formule, c’est l’ANSM ( l’agence du médicament) qui la leur a imposé et elle a représenté un coût important pour Merck. L’ANSM a eu raison d’exiger cette évolution, mais l’a géré de manière catastrophique en n’informant pas suffisamment les patients.

C’est dire que les plaintes déposées contre Merck sont assez incompréhensibles, sans objet et pourtant des perquisitions et une enquête préliminaire sont en cours. J’ai déjà eu l’occasion de la constater dans ce blog, l’incompétence, l’arbitraire, l’absurdité, parfois la mauvaise foi de la justice française en matière de santé pose problème, ainsi que son refus de prendre en compte aux avis des experts. Il y a là une politique pénale absurde, qui devient véritablement problématique pour le progrès thérapeutique, et qui, au vrai, constitue une exploitation assez immonde des douleurs des victimes et de leurs proches.  Derrière la plupart de ces plaintes figure , en tant qu’avocate Mme Bertella Geoffroy, qui, en tant que magistrate, a déjà envoyé dans une sinistre impasse  les pauvres victimes de l’amiante dans des procès au pénal et se porte très bien en conseillère régionale EELV. 

Il existe ainsi certains oiseaux noirs qu’on qualifie de charognards et qui n’ont pas excellent réputation. 

Pharmaceutical research: the sky is red - sunrise or sunset

A singular article is on a very wry tone that John J. Baldwin sums up his career in pharmaceutical research (Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol49). A therapeutic chemist by training, he has worked thirty years for Merck Labs and is responsible for the discovery of several major drugs, including two anhydrase inhibitors, an antithrombotic carbon for the treatment of glaucoma (Trusopt and Cosopt) (Aggrastat), one of the first anti-viral hanger AIDS (Indinavir, protease inhibitor). Having had to leave Merck, he then launched a Biotech, Pharmacopeia, who was among the first to exploit the possibilities offered by the new high throughput screening techniques, and then he was involved in the development of the Chinese Wu-xi contract research firm. I reproduced here the fact that it gives quite unusual tone in a tribute to a scientific journal article.

In brief - pharmaceutical companies abandon gradually what amwas considered as  their core business, pharmaceutical research, which has becamed more and more expensive and risky - As the discovery of new drugs is the main source of value, they will not save themselves by becoming sellers of generic drugs considered as commodities, and there will be no miracle in emerging countries - Outsourcing of research with shared risk/reward models between biotech and Big Pharma (where the biotech take risks and the Big Pharma profits...) will not address the slowdown in new drug discovery - This outsourcing has helped the development of Asian competitors for research itself, and the weakening of Western countries - These developments have had a clearly negative impact for all those working in therapeutic research, and for all those who wish to enter this career.

To say otherwise, and perhaps more bluntly than Mr. Baldwin, today, I would not dare advise anybody to dream of a career in in pharmaceutical research.

End of an era; failure of mega-merges

In 1993, Merck began to prepare for the twenty-first century and the predicted patent cliff which lay ahead. One step was to decrease staff througha retirement incentive plan. Cut-backs not only pose difficult decisions for management but impose difficult decisions on the people affected as well. Such actions by Merck and other companies marked the disappearance of the lifelong commitment of an employee to a single company and the belief that the commitment of the company to this contract would also be honored. A new era in the company/employee relationship had begun.

This new reality became even more apparent over the past decade, and it must be considered by professionals and students alike as they make choices about employment. I adjusted to this apparent evolutionary change by deciding not only to take Merck’s offer but to start a new company, Pharmacopeia, which was based on cutting-edge technology not being practiced in BigPharma. Ja Chabala, also from Merck, and Larry Bock of Avalon Ventures joined me in launching the new company around encoded combinatorial chemistry and high-throughput screening. This technology played a key role in exploiting the genomic revolution and the target-specific approach to drug discovery….

Looking back to the start of the biotech era, it is clear that start-up companies continue to be a high-risk exercise. Whether the company is large or small, it still takes years and over a billion dollars to discover and develop a New Chemical Entity (NCE). This forces the small biotech firm to be in a constant search for financing and for a viable exit strategy. Recent years have not been easy ones, especially for the major pharmaceutical companies, which faced a slowing rate of discovery, major products going “off patent” into the generic class, higher R&D costs, and longer approval times. To combat this, a range of new survival strategies has been developed and adopted, including a series of mega-mergers with the resulting cut-back in employment. Since NCEs are the main factor in raising valuation, it is unlikely that the merger strategy will increase value to the pharmaceutical industry. Mergers like Merck/Schering-Plough, Pfizer/ Wyeth, Bayer/Schering, and Sanofi/Aventis will, at best, produce only short-term stability. History teaches us that such merges simply do not increase the productivity on which valuation is based. Such retrenchment stimulated an outsourcing trend that has accelerated over the past decade. The layoffs from merges and outsourcing reached 130,000 between 2005 and 2008, with the total number now well over 300,000 people. Few companies were spared: the top 10 pharma layoffs in 2011, in rank order, were Merck, Pfizer, Novartis, Abbott, Astra Zeneca, Teva, Sanofi, Johnson & Johnson, Eisai, and Bayer.  WuXi Pharma Tech, one of the first to recognize the growth in outsourcing and profit from it, went public on the New York Stock Exchange in 2000 and now has over 6000 employees.

Negative impact for those who have worked as scientists on drug R&D

 

Along with the outsourcing of science, there has been growth in alliance among large pharmaceutical companies themselves as well as with academic institutions, all with the idea of sharing both cost and risk. With the Westernmarkets mature, Big Pharma has turned to the evolving economies as part of its growth strategy. However, emerging markets have shown resistance to patented medication and a greater interest in improving health through the availability of low-cost generic drugs. To overcome the generic competition, Big Pharma has turned to“branded generics.” Even with cost only somewhat above the local generic equivalent, pricing remains a problem for Western companies. The cost of patented Western drugs in these economies is being countered by price controls and forced licensing. Considering both of these marketing issues, fast growing evolving economies may not be the answer for the problems of today’s pharmaceutical companies.

With the uptick in new FDA approvals in the past 2 years (2011–2012), it has been suggested that the worst may be over for the productivity decline we have seen in the pharmaceutical industry. However, considering that programs for these approvals were initiated in the late 1990s to early 2000s, it is reasonable to predict that the decrease in productivity expected from the bcut-backs will not be felt for at least another 10–12 years.

Things have changed in the pharmaceutical industry since I first walked the halls of Merck. These changes and the resulting strategies discussed here have had a negative impact for those who have worked as scientists on drug R&D and even those who hope to join the exciting adventure of drug discovery. The sky is red, but it is difficult to tell whether it is the sunrise o sunset. Looking to the future, it is certain that there are many road blocks along the road to recovery.

For synthetic organic chemists, the path ahead is not bright but should stabilize as the cost advantage of outsourcing to India and China decreases. In the USA, there will be fewer opportunities for chemists than there will be for biologically trained scientists as the revolution in biotechnology continues. Many of these opportunities will be in industry sponsored academic laboratories, although the productivity of this industrial/ academic strategy may decline over the next decade as Big Pharma increasingly depends on licensing new products from non-U.S. biotechs. Government laboratories, such as the National Institutes of Health and the National Cancer Institute, are unlikely to replace the industrial discovery machine that gave the world new drugs. Therefore, society will become increasingly dependent on generic medications as new drugs constitute a smaller percentage of total sales. With government budget pressures, generic drugs will become commodities with low profit margins. This may create the kind of shortages seen recently due to deteriorating production facilities and poor quality control, which leads to forced closings and recalls by government agencies.

The introduction of biosimilars will be slower than expected, and their price will not decrease as dramatically as in the case of small-molecule drugs.

The high prices for niche drugs will come under increasing pressure, as demonstrated by the Sloan-Kettering Cancer Center’s experience with the anticancer drug Zaltrap. Similar forced pricing and licensing decisions by India and other countries on expensive, patented drugs will be a growing problem for the Western pharmaceutical industry. Companies will begin to rethink whether it is worth pursuing low-volume drugs where high prices are needed to recover cost. Similarly, society must decide whether it is willing to pay high prices for drugs that extend the life of a very ill person for just a short period of time. These questions pose ethical issues that are difficult to solve.

A Personal Essay: My Experiences iin the Pharmaceutical Industry John J. Baldwin

 

Recherche pharmaceutique : le ciel est rouge - aube ou crépuscule

Un singulier article

C’est sur un ton très désabusé que John J. Baldwin résume sa carrière dans la recherche pharmaceutique (Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol49). Chimiste thérapeutique de formation, il a travaillé trente ans pour les laboratoires Merck et est à l’origine de la découverte de plusieurs médicaments majeurs, notamment deux inhibiteurs d’anhydrase carbonique pour le traitement du glaucome (Trusopt et Cosopt), un antithrombotique (Aggrastat), un des premiers  anti-viraux cintre le Sida (Indinavir, inhibiteur de protéase). Ayant dû quitter Merck, il a ensuite lancé une Biotech, Pharmacopeia, qui fut parmi les premières à exploiter les possibilités offertes par les nouvelles techniques de screening à haut débit, puis il fut impliqué dans le développement de la firme chinoise de recherche sous contrat Wu-xi. J’ai reproduit ici le constat qu’il dresse, au ton tout à fait inhabituel dans un article d’hommage d’une revue scientifique.

En bref – les firmes pharmaceutiques abandonnent progressivement ce qui constituait leur cœur de métier, la recherche pharmaceutique, devenue de plus en plus coûteuse et risquée - Comme la découverte de nouveaux médicaments est la principale source de valeur, elles ne sauveront pas en devenant des vendeurs de médicaments génériques considérés comme des commodités , et il n’y aura pas de miracle des pays émergents – l’externalisation de la recherche, avec des schémas de partages de risque/profit entre biotech et Big Pharma( où les biotech prennent les risques et les Big Pharma les profits…) ne permettra pas de remédier au ralentissement de la découverte de npuveaux médicaments – Cette externalisation a aussi permis le développement de concurrents asiatiques dans la recherche elle-même, et l’affaiblissement des pays occidentaux.- Ces évolutions ont eu un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique, et pour tous ceux qui souhaiteraient entrer dans cette carrière.

Pour le dire autrement et peut-être plus crûment que M. Baldwin, je n’oserais aujourd’hui conseiller à personne d’entrer dans la recherche pharmaceutique.

La disparition d’un modèle ; échec des mégafusions

En 1993, Merck a commencé à se préparer au XXIème siècle et à la chute massive de brevets dans le domaine public qui s'annonçait. Le plus facile consistait à réduire le personnel au moyen d'un régime incitatif de retraite. Ces réductions  imposaient des décisions difficiles non seulement pour la gestion, mais aussi pour les personnes concernées. Cette politique de  Merck, mais aussi de bien d’autres sociétés, a marqué la disparition de l'engagement continu d'un chercheur par une seule entreprise et la fin de la conviction que l'engagement réciproque de la société serait également honoré. Une nouvelle ère dans la relation entreprise/salarié avait commencé. Cette nouvelle réalité est devenu encore plus évidente au cours de la dernière décennie, et elle doit être prise en compte par les professionnels et les étudiants lorsqu’ils font le choix d’une carrière.

Je me suis ajusté à cet apparent changement évolutif en décidant non seulement de choisir l'offre de départ de Merck, mais de lancer une nouvelle entreprise, Pharmacopeia…

Revenant sur les débuts de l'ère de la biotechnologie, il est clair que créer une entreprise en ce secteur continue d'être un exercice à haut risque. Que l'entreprise soit grande ou petite, il faut encore des années et plus de 1 milliard de dollars pour découvrir et développer une entité chimique nouvelle (NCE). Cela oblige la firme de biotechnologie à être constamment dans une recherche constante de financement et à imaginer constamment des stratégies de sortie viable. Ces dernières années n'ont pas été des plus faciles, surtout pour les grandes compagnies pharmaceutiques, qui ont dû faire face à un ralentissement du rythme des découvertes, à des produits majeurs tombant dans le domaine public et génériqués, à des coûts plus élevés de R&D et de plus longs délais d'approbation. Pour lutter contre ce phénomène, une gamme de nouvelles stratégies de survie a été élaborée et adoptée, principalement une série de méga-fusions avec comme conséquences des coupes claires en matière d’emplois dans la recherche. La découverte de nouvelles entités chimiques ( nouveaux médicaments) étant le facteur principal de création de valeur, il était peu probable que les stratégies de méga-fusion augmenteraient la valeur de l'industrie pharmaceutique. De faits, des fusions comme Merck/Schering-Plough, Pfizer / Wyeth, Bayer/Schering et Sanofi/Aventis, au mieux, ont seulement résulté en une stabilisation à court terme. L'histoire nous enseigne que ces fusions n'augmentent pas la productivité et la création de valeur. Les licenciements massifs ont stimulé une tendance à la sous-traitance qui s’est accéléré au cours des dix dernières années. Les licenciements liés aux fusions/acquisitions ont atteint 130.000 personnes entre 2005 et 2008, et maintenant plus de 300.000 au total dans le secteur de la recherche ; peu d'entreprises ont été épargné : Merck, Pfizer, Novartis, Abbott, Astra Zeneca, Teva, Sanofi,Johnson & Johnson, Eisai, Bayer… Des alliances entre grandes compagnies pharmaceutiques se sont développées, ainsi qu’entre firmes et centres universitaires, dans l’idée de partager les coûts et les risques. Il y a eu une externalisation de la recherche pharmaceutique ; des firmes comme Wuxi, qui ont été parmi les premières à se positionner sur le marché en expansion de la sous-traitance de la recherche, ont connu une expansion fulgurante- Wu-Xi comte aujourd(hui 6000 chercheurs et a été introduit en 2000 à la Bourse de New-York.

Comme stratégie de croissance, les Big Pharma se sont tournées vers les marchée émergents. Toutrefois, ces marchés se sont montrés résistants à l’introduction de médicaments brevetés, et ont préféré faire reposer l’amélioration de la santé sur la disponibilités de médicaments génériques à faibles coûts. Même en se développant leurs propres génériques, les Big Pharma se heurtent à des équivalents locaux moins chers, à des politiques rigoureuses de contrôle des prix et de licences forcées. Même en tenant compte de la croissance rapide de leurs économies, ces marchés émergents ne peuvent constituer la réponse aux problèmes des firmes pharmaceutiques d’aujourd’hui.

Un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique

Avec la légère augmentation ces deux dernières années (2011-2012) du nombre de nouveaux médicaments acceptés par la FDA, il a été suggéré que le pire, en ce qui concerne la baisse de productivité de la recherche industrielle pharmaceutique, était derrière nous. Si l’on considère cependant que les médicaments aujourd’hui mis sur le marché ont été découvertes dans les années 1990 à 2000, il est raisonnable de penser que que la baisse de productivité de la recherche pharmaceutique continuera à se faire sentir pendant au moins toute le prochaine décennie, et au-delà.

Il est fortement improbable que les institutions gouvernementales, comme le National Institute of Health et le National Cancer Institute puisse se substituer à l’efficace machine de la recherche pharmaceutique industrielle qui a apporté, dans le passé, tant de nouveaux médicaments. La santé dans nos sociétés dépendra de plus en plus de médicaments génériques, les nouveaux médicaments représentant un pourcentage de moins en moins important des ventes totales. Sous pression des gouvernements, les génériques deviendront des biens de commodité, générant de faibles profits. Nous verrons alors se développer les pénuries dues à des conditions de production dégradées, des contrôles de qualité insuffisant, qui entraineront la fermeture d’usines et des rappels par les agences de santé – comme nous avons déjà pu le constater récemment.

Les firmes pharmaceutiques vont de plus en plus se demander si cela vaut la peine de continuer la recherche pour des médicaments qui ne seraient vendus que pour de faibles volumes et des prix élevés. Nos sociétés elles-mêmes devront décider si elles acceptent de payer un prix élevé pour des médicaments qui prolongent la vie d’une personne atteinte d’une maladie grave pour une courte période de temps ; elle devront faire face à des questions éthiques redoutables.

Les choses ont changé depuis que j’ai foulé pour la première fois le sol du centre de recherche de Merck. Ces changements, et les stratégies qui en ont résulté, que je viens de discuter ont eu un impact clairement négatif pour tous ceux qui travaillent dans la recherche thérapeutique, et pour tous ceux qui souhaiteraient entrer dans cette carrière. Le ciel est rouge, mais il est difficile de dire s’il s’agit d’une aube ou d’un crépuscule. Le futur nous montre une route vers la guérison bien encombrée d’obstacles.  

A Personal Essay: My Experiences in the Pharmaceutical Industry John J. Baldwin